新生儿全身炎症反应综合征研究进展2024.docx

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1、新生儿全身炎症反应综合征研究进展2024全身炎症反应综合征(SyStemiCinflammatoryresponseSyndrome,SIRS)这一概念最早是由美国胸科医师协会和危重病医学会于1992年正式提出来的,是指机体在遭受严重损伤(如感染、窒息、低氧血症、中毒、创伤、大手术等)后,体内炎症反应系统与抗炎症系统平衡失调,过多的炎症介质参与疾病过程,引起以细胞自身破坏为特征的全身性炎症反应,如不及时干预,最终可发展为多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionSyndrOme,MODS)或多器官衰竭(multipleorganfailurezMOF)1oSIRS可

2、分为感染性和非感染性两大类。新生儿感染性SIRS主要由外源性病原微生物或胃肠道内的细菌所引起,而非感染性SIRS则主要由窒息、早产、大量羊水与胎粪吸入、异常分娩等围产期因素引起2。由于新生儿时期是一个比较特殊的生长发育阶段,在同样致病因素作用下,与儿童和成人SIRS的发生、发展以及预后有明显不同。正确认识新生儿SIRS的发病规律和特征,有利于提高危重症新生儿的抢救成功率和治愈率。一、新生儿SlRS诊断标准小儿SlRS诊断标准最早是1994年由Hayden3提出的俵1)。1996年召开的第二届世界J闲危重医学大会对儿童SIRS诊断标准进行了修订并提出了新生儿SIRS的临床诊断标准(表2)。但是在

3、应用1996年标准的过程中却发现假阴性率较高而导致敏感性降低。于是2005年的国际儿科脓毒症定义会议对1996年标准进行了修改,制定出一套新的标准(表3)o与1996年标准相比,新标准取消了杆状核细胞一项,可减少假阴性的发生,同时又强调仅有呼吸频率及心率的改变不足以诊断SIRS,如此又可减少假阳性的发生。但使用新标准有几点需要注意：。)此诊断标准仅适用于足月儿(1996年标准无此规定)；(2)体温是指核心温度,即直肠、膀胱、口腔或中央导管探头处温度,而鼓膜、趾间或腋窝处测得的温度不准确。关于SIRS在患病新生儿中的发病率,目前国内外尚无SIRS新标准的大样本统计资料。但总的来说,急、危重症新生

4、儿中SIRS发生率明显低于儿童或成人,可能与新生儿的反应性,特别是免疫反应性较差有关。但新生儿由SIRS发展至MODS的比例及MODS的病死率均显著高于儿童或成人5o表11994年小儿SIRS诊断标准体温心率(次nin)呼吸频率(次nin)血白细胞计数(X10/1.)或杆状核细研38或V35各年龄加正渐值2个标准度各年龄组正常值2个标净必12.0或V400.10注/与臼细*计数算I项，具备上述4项中的2项即可诊断表21996年新生儿SlRS诊断标准新生儿日龄(d)体sue)心率(次min)畔吸燥率(次min)H11MWitft(10L或杆状核细袍38或V35.51906035.04.00.30

5、538三1906020.0或V4.00.25注/与白细电计畋算I项，具备上述4项中的2项即可诊断表32005年新生儿SlRS诊断标准新生儿体温心率呼吸频率血白细胞计数H6(d)(IC)(次/min)(次/min)(10,L)3&5或V36180或V1005034.073R5或V36180或Vl(X)4019.5或V5.0注：具备上述4项中的2项即可诊断.但其中】项必须为体温或血白细胞计数的改变二、SIRS免疫病理机制无论感染或非感染因素侵袭机体后,体内均可产生炎症介质,从而启动炎症反应。以往的观点认为,抗炎反应和促炎反应是同时启动的;但最近有研究表明,促炎反应和抗炎反应是一前一后的关系,因为抗

6、炎介质在机体损伤几小时后才能在血清中检测到6-7。通常情况下,体内促炎与抗炎间维持动态平衡,以保持机体的稳定。但当机体受到感染或非感染因素侵袭后,促炎反应被启动,如果促炎与抗炎之间能获得新的平衡,促使炎症局限,避免发生功能损害，则称为代偿性抗炎反应综合征(ComPenSatOryanti-inflammatoryresponsesyndromezCARS)o如果促炎介质释放过多而导致炎症反应失控,机体免疫功能降低很U称为SIRSo若机体促炎介质与抗炎介质同时大量释放,造成机体更大的损伤很(J称为混合性拮抗反应综合征(mixedantagonistresponsesyndromezMARS)o如

7、不进行适当干预,以上3种情况均可导致MoDS的发生2。当机体组织损伤后,会触发局部和全身组织释放促炎症介质,引发炎症反应。这些促炎介质主要有肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-oTNF-)s白细胞介素(interleukirUL)-1IL-2、IL-6、IL-12、干扰素-(interferon-MIFN-Y)等,可以序贯激活血循环中的多形核粒细胞、单核细胞、组织巨噬细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞以及血小板等。这些促炎症介质可以增强多形核粒细胞的吞噬能力并减少中性粒细胞的凋亡。由于促炎介质可引起组织细胞的损伤,从而导致多种酶的释放以及大量氧自由基的产生8。在损伤的组织中,释放

8、的钙离子会激活磷脂酶A2和磷脂酶C,进而使得前列环素和白细胞三烯的水平升高。这些介质和上述促炎介质共同作用，使得损伤组织局部甚至全身的毛细血管通透性增加、多形核粒细胞的增多和血小板的聚集。此外,损伤的组织还会产生一氧化氮,导致血管扩张、组织水肿和细胞毒性9。磷脂酶和凝血因子激活补体级联反应,进而引发促炎症级联反应8。在经历了最初的促炎反应的冲击之后,机体会试图通过产生抗炎介质去逆转过度的促炎反应,以求达到一个新的平衡。抗炎介质主要有IL-4、IL-10、IL-13、转化生长因子-B(transforminggrowthfactorfTGF-B)等,它们主要由Th2淋巴细胞、单核细胞或巨噬细胞产

9、生10o可溶性TNF受体等天然抑制因子也不断产生或抑制促炎介质的作用。此外，在类固醇激素应激及细胞凋亡蛋白的作用下,白细胞(尤其是淋巴细胞)不断减少,细胞的凋亡增加11。因此,可以认为SIRS是机体在遭受严重损伤后,由失控的炎症反应所致的介质病。这表明不管始动原因是感染因素或非感染因素等刺激,均能引起炎症介质的释放,最后产生的病理过程及对机体的危害是相似的口2o三、SIRS检测指标随着对SIRS研究的不断深入,更多相关的实验室指标被应用于临床,为SIRS的诊断提供了更加客观可靠的依据。1.IL-6:血浆中的IL-6水平与机体对手术、创伤、感染等应激反应的强度及严重程度相关。有学者认为,在众多的

10、细胞因子当中4-6很可能是反映机体对感染或非感染应激严重程度的最好指标13。Miyaoka等14发现,手术后继发SIRS的患者其血清IL-6水平明显高于未继发SIRS者,认为IL-6是SIRS患者预后的一个预测因素。Giannoudis等15更提出,当IL-6的水平大于200pgdl时就可以在临床上有效地诊断SIRS。杨径等16研究发现,SIRS患者在第1天血清IL-6水平明显升高,并且在发生MODS的患者中明显高于未发生MODS者,在死亡患者中明显高于存活者，说明IL-6水平的高低预示着SIRS患者病程的演变。2.C反应蛋白(C-reactiveProtein,CRP):CRP常作为判断炎症

11、发展程度的一项指标。在炎症或急性组织损伤后46h内迅速增加,4650h达高峰,炎症后612h可检测到,半衰期57h,康复后几天内降至正常水平。据报道，约8%的新生儿出生后2448hCRP可有暂时性的升高。出生后48hCRP持续升高提示异常13。有研究表明,SIRS患儿当中,病情恶化组患儿其CRP水平持续升高不下降,而好转组于第48小时开始下降明显,提示CRP在SlRS中具有重要的预警作用17。3.降钙素原(proCalCitOnin,PCT):PCT在健康人的血清中含量极低,几乎不能被检测到(0.1ngml)。当严重细菌、真菌、寄生虫感染以及SIRS.脓毒症、MoDS和MOF时血浆中的PeT水

12、平升高。自身免疫、过敏和病毒感染时PCT不升高。局部轻微的感染和慢性炎症也不会导致其升高。目前研究认为,细菌感染后血中PCT的出现早于CRR且比CRP和IL-6等指标具有更好的敏感性和特异性18-19o正常阴道分娩的新生儿在生后48h内有PCT的生理性增多,一般24h达到高峰。故有学者认为,生后1d全身严重感染时PeT临界值为1.5ngml,且新生儿PCT值应结合分娩时及围产期因素进行分析。因此,动态监测血清PCT水平不仅可以早期发现细菌感染或全身性炎症反应,评估疾病严重程度,而且能够确定危重患者预后及治疗效果。4.脂多糖结合蛋白(IiPoPOlySaCCharide-bindingPrOte

13、in,LBP):脂多糖(IiPOp。IySaCCharide,LPS)是最常见的诱导失控性炎症反应的主要因素之一,其与LBP及杀菌性/通透性增强蛋白结合后,可与巨噬细胞表面的CD14受体结合而激活巨噬细胞,从而启动炎症反应。LBP是LPS发挥生物学作用的重要载体,LPS等刺激可使LBP表达增加20。Pavcnik-Arnol等21认为在危重新生儿当中LBP是一个比PCT和IL-6更准确的指标,但Orlikowsky等22却发现LBP的敏感性并不高。总的来说,目前学术界对于LBP的研究尚不够透彻,需要更多的研究证据证明其生物学性质。5.中性粒细胞CD64阳性指数CD64分子在非活化的中性粒细胞表

14、面只有非常少量的表达,但在感染初期其表达可显著增力口23。在粒细胞集落刺激因子和INF-Y的刺激下,46h就可以使CD64分子的表达量大幅增加,说明可以通过对CD64分子的检测,而早期诊断由感染引起的全身炎症反应24。Groselj-Grenc等25研究显示,CD64分子的表达不受年龄影响,适合作为一个感染性SIRS的实验室诊断指标。有学者提出,中性粒细胞CD64阳性指数作为感染性SIRS的诊断指标甚至要优于PCT和CRP26o由此可见,中性粒细胞CD64阳性指数可在较大程度上提高诊断的准确度,会越来越广泛地应用于感染性SIRS的诊断。6.血小板(PIatelet,PLT):早PLT计数的变化

15、对于判断病情严重程度及预后有一定意义。机体所受打击越大，PLT破坏消耗越多,其计数减少的程度也就越明显,对组织器官的影响也就越严重口2。叶璟口7的研究表明,SIRS患儿在入住儿科重症监护病房时PLT计数差异无统计学意义，但病情恶化患儿PLT计数较好转组明显下降提示疾病的严重程度和PLT计数下降有一定关系,下降明显的患儿预后较差。7.血糖:SIRS患儿由于有应激反应参与,使分解代谢加强,促进糖原分解和糖异生,导致血糖升高。如果机体反应过于强烈,导致血糖显著升高,则可对机体造成损害。有研究表明,在某些情况下,危重患儿血糖升高程度与病情轻重及预后有很显著的相关性,病情越危重,应激性越强,其血糖升高越明显，预后越差27。四、SIRS的治疗对各种原发病采取及时有效的治疗,消除各种刺激因素以及免疫调控是目前最基本的治疗对策。病因治疗包括抗感染、抗内毒素等,支持疗法强调给予及时、充分的呼吸、循环、代谢、营养支持,维持机体内环境稳定。1 .支持治疗:维持正常体温,保证营养供给;维持正常血电解质及酸碱平衡。肺是易受损器官,发病早期常已出现肺功能损害,故应早期供氧,维持正常血氧分压及血氧饱和度,必要时行机械通