IgA肾病发病机制的研究进展2024.docx

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1、IgA肾病发病机制的研究进展2024摘要IgA肾病(IgAnephropathyJgAN)是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎,20%40%的患者在诊断后20年内进展为终末期肾病。IgAN的发病机制尚不明确,临床治疗主要以控制病情进展为主,缺乏特异性治疗方案。围绕半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficientIgAI,Gd-IgAI)开展的一系列研究提示IgAN发病涉及多个环节。该文从IgAl的结构特征、IgAN患者体内Gd-IgAI抗体及含Gd-IgAI免疫复合物、Gd-IgAI免疫复合物在肾脏中的沉积、Gd-IgAI免疫复合物沉积对肾脏的损伤、补体在IgAN中的作用、Ig

2、A肾病的基因组学及黏膜免疫与IgAN等方面,综述了IgAN发病机制的研究进展,为进一步的研究和临床治疗提供线索和思路。关键词肾小球肾炎,IgA;免疫球蛋白A;抗原抗体复合体;半乳糖缺乏的IgAI;多重打击假说;发病机制IgA肾病(IgAnephropathyJgAN)是目前全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎,其临床表现多样,主要表现为镜下血尿或肉眼血尿,可伴不同程度蛋白尿、高血压和肾功能损伤,20%40%的IgAN于诊断后20年内进展至终末期肾病1L目前IgAN的确诊主要依赖于肾活检,除基本的系膜细胞增生和系膜基质增多等病理改变外,还可见新月体形成、局灶节段性肾小球硬化及毛细血管株内皮细胞增生

3、等改变2L临床表现及肾组织病理改变的多样性提示IgAN是由一系列事件发展而来。因此,阐明IgAN的发病机制具有重要的临床意义。目前IgAN发病机制尚未完全明了,现被广泛接受的是IgAN多重打击假说3,该假说认为IgAN患者循环中半乳糖缺乏的IgAl(galactose-deficientIgA1,Gd-IgAI)水平增高,Gd-IgAI作为自身抗原诱发了自身抗体的产生,Gd-IgAI与自身抗体结合形成免疫复合物(immunecomplex,IC)并沉积于肾小球系膜区,沉积的IC通过激活补体,诱发炎性因子释放等多种途径最终导致肾脏损伤。一、IgAl的结构特征IgA是人体产生数量最多的抗体,包括I

4、gAI和IgA22种亚型。循环中的IgA约90%为IgAI,多以单体IgA(mlgA)形式存在,少部分为二聚体或多聚体;A2多分布于外分泌液中,多数为二聚体或多聚体。mlgA通过J链连接形成二聚体IgA,多聚体IgA(plgA)成分尚未完全明确。IgAI和IgA2结构的主要区别在于IgAI重链恒定区1和2之间存在1个高度糖基化的较链区。IgAI较链区由19个氨基酸残基组成,富含丝氨酸(serine,Ser苏氨酸(threonine,Thr),糖链可通过糖苗键与Ser或Thr残基侧链上的羟基氧原子结合。IgAI钱链区包含6个潜在的。-糖基化位点,分别为Thr-225、Thr-228xThr-23

5、3、Thr-236、Ser-230xSer-232o健康人体内最常见的IgA1O-聚糖的糖型为半乳糖和N-乙酰半糖胺(N-acetylgalactosamine,GaINAc)组成的GaI-Bl-3GalNAc双糖(又称T抗原),或在此基础与1个或2个唾液酸结合而形成唾液酸化的Gal-RTGaINAc双糖。IgAl的O-糖基化过程在高尔基体内完成。首先,尿苗二磷酸-GalNAC中的GaINAc在N-乙酰半乳糖转移酶(N-acetylgalactosaminyltransferases,GaINAcTs昨用下转移至IgAI钱链区Ser或Thr的羟基氧原子上,形成O-连接。然后半乳糖在核心11,3

6、-半乳糖基转移酶(COre11f3-galactosyltransferasefC1GalT1)及其特异性分子伴侣Cosmc作用下连接到GaINAc上,形成Gal-1-3GalNAc结构。此基础上唾液酸可在2,6-唾液酸转移酶2(2z6-sialyltransferase2zST6GalNAc2)作用下连接到半孚L三或GalNAC上,从而完成唾液酸化,形成。-聚糖结构,并使整个糖链携带负电荷。若唾液酸与GaINAc的连接发生在半乳糖与GaINAc连接之前,则半乳糖与GaINAc连接受阻,该IgAI分子中。-聚糖仅由GalNAc(又称Tn抗原)或唾液酸化的GaINAc(又称STn抗原)构成,缺乏

7、半乳糖或唾液酸化的半乳糖,称为Gd-IgAIoGd-IgAI更容易自发聚合,并与多种肾小球系膜基质的结合力显著增强40Ohyama等5通过定量方法发现健康个体IgAI糖基化位点发生半乳糖缺乏的概率从高到低依次为Thr-236、Ser-230xThr-233xThr-228xSer-232o大量研究表明IgAN患者血清Gd-IgAI水平升高6-70目前已发现,Gd-IgAI产生与IgAl分子O-糖基化过程中UGaIrI、ST6GalNAc2等多种糖基转移酶及分子伴侣Cosmc异常有关。研究发现,IgAN患者外周血单个核细胞GaINAcTU表达量升高,体外实验IgAI细胞系中证实GaINAcTU过

8、表达可增加Gd-IgAI的产生8,GaINAcTU的作用有待进一步研究。机体处于炎症状态下,糖基转移酶会发生改变。采用白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-4体外刺激来自IgAN患者血液的永生化IgAI分泌细胞,发现二者均可降低C1GalT1活性,且IL-6还可增加ST6GalNAc2活性9o糖基转移酶还受到miRNA调节,已发现miRNA-148b可靶向抑制C1GaITI的表达从而增加Gd-IgAI的产生,miRNA-let-7b可靶向抑制GalNACT2表达10-110全基因组关联分析(genomewideassociationstudy,GWAS)研究发现CIGaITl变

9、异可影响人群Gd-IgAI水平,提示IgAN具有一定遗传倾向。二、IgAN患者体内存在Gd-IgAI抗体及含Gd-IgAI免疫复合物(Gd-IgAI-Containingimmunecomplexes,Gd-IgAI-IC)IgAN患者健康直系亲属存在循环Gd-IgAI水平升高12,且在不同种族的大样本人群研究中均发现IgAN患者循环Gd-IgAI水平与健康人群有较大的重叠13-14,意味着仅Gd-IgAI升高不足以导致IgANoIgAN患者体内循环Gd-IgAI可与IgG或IgAI结合形成IC15,其中以IgG结合为主16,结合的IgG对Gd-IgAI钱链区O-聚糖中GaINAc具有特异性1

10、59Suzuki等17进一步研究发现,抗Gd-IgAI的IgG抗体重链互补决定区3的第3个位置的丙氨酸被Ser替换,导致该抗体与Gd-IgAI结合力增强,该替换来源于体细胞突变,而非种系遗传变异,即该突变不能代际遗传18o抗Gd-IgAI的IgG抗体水平与IgAN进展密切相关,其水平与尿蛋白/肌酊比值呈显著正相关17,并随其水平升高,IgAN患者进展至终末期肾病的风险增为19o该IgG抗体水平还与IgAN患者移植肾复发具有一定的相关性20O目前,这种自身抗体的形成机制未明。有观点认为,部分病毒(如呼吸道合胞病毒、EB病毒)和革兰阳性细菌(如链球菌)表面表达含GaINAc的结构,与Gd-IgAl

11、结构类似,相应病原体感染人体后,可发生交叉反应而导致Gd-IgAl抗体产生210循环中的Gd-IgAI及Gd-IgAI-IC可与可溶性IgAFc受体(即solubleCD89,sCD89)结合。CD89是髓系细胞表面的一种IgAFc受体,与循环IgA清除有关22oIgAN患者循环中髓系细胞胞膜上CD89表达降低,与IgAI结合减少23,导致IgAl清除障碍。然而,在IgAN患者体内发现与Gd-IgAI-IC结合的sCD89升高24,可能是细胞表面CD89与Gd-IgAI-IC结合后,CD89胞外部分和Gd-IgAI-IC一起脱落而形成。在人CD89的转基因小鼠中可观察到循环sCD89-IgA1

12、复合物,肾脏系膜IgAI沉积,并且出现血尿和蛋白尿24o一项瑞典的研究表明,血清中sCD89及Gd-IgAI-IC复合物水平与IgAN严重程度相关250在IgAN儿童中也发现sCD89水平与系膜细胞增殖程度显著相关26o本团队的研究发现,相比健康对照组,未接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的IgAN患者血清sCD89-Gd-IgA1-IC水平升高并且与血清IgAl水平呈正相关,但未发现其与临床病理或IgAN进展存在相关性27,后者与另1项来自韩国的研究结论类似28L同时,目前尚无sCD89-Gd-IgAI-IC在IgAN肾脏沉积的直接证据290因此,sCD89-Gd-IgA1-IC在IgAN发病中

13、的作用还需进一步研究。三、Gd-IgAl-Ic在肾脏中的沉积根据分子大小,IgAN患者循环中的IgA1-IC可分为2种:大分子(相对分子质量800kDa)IC和小分子(相对分子质量800kDa)ICo研究发现,IgAN患者肾小球系膜区沉积物以大分子IgA1-IC为主,并且与其共沉积的IgG属于Igd和IgG3亚类与循环中IgG抗体主要亚类相同。本团队的研究发现JgAN患者肾脏中存在含连接链的IgAl沉积,且含连接链的IgAl与总IgA比值升高提示沉积于肾脏的IgAl分子为pIgA30,为大分子IgA1-ICo大分子IgA1-IC沉积于系膜区后,可刺激人系膜细胞增殖,转化生长因子(transfo

14、rminggrowthfactorzTGF)-IL-6xTGF-等细胞因子分泌增多,层黏蛋白等细胞外基质产生增多。研究证实,IgA1分子与系膜细胞结合具有特异性和饱和性,提示系膜细胞存在相应的Gd-IgAI受体31L然而,尚不清楚系膜细胞上的哪些受体起到了关键作用。已知的PlgA受体有骨髓IgAFc受体(即CD89去唾液酸糖蛋白受体、多聚Ig受体(polymericimmunoglobulinreceptor,pigR转铁蛋白受体1(即CD71)和FcH受体(FcareceptorlFcoR)oCD89、pigRx去唾液酸糖蛋白受体并不在人系膜细胞表达,因此可排除其作为系膜细胞IgA受体的可能

15、。FcqR可在系膜细胞表达32,但并非IgAl特异性受体,还可识别IgA2和IgM0另外JgAI与系膜细胞的结合并不能被IgM或重组FccR抑制33-34,这意味着FccR在IgAI分子与系膜细胞的结合过程中作用有限。研究发现CD71在IgAN患者肾小球内高表达且与IgA沉积部位共定封350Berthelot等36将小鼠人源化使其同时表达人IgAI及CD89,A1-sCD89复合物可通过与系膜细胞表面CD71直接结合或诱导谷氨酰胺转氨酶2表达来促进CD71表达,从而进一步增强IgAI复合物对系膜细胞的刺激作用,提示IgAlCD71结合对CD71表达和系膜细胞损伤存在正反馈效应。IgAl-IC与

16、CD71结合还可激活系膜细胞MAPK/ERK通路,导致肾小球损伤370肾小球CD71表达与IgAN患者估算肾小球滤过率下降和尿蛋白水平显著相关38oCD71在增殖细胞中普遍表达,与IgAI仅在肾脏系膜区和毛细血管壁沉积情况并不完全重合,因此CD71在IgAN中究竟是参与肾小球损伤的启动,还是仅促进系膜细胞的增殖和肾小球损伤,仍需进一步探究。另外,CD71的特异性抗体仅能抑制约70%的IgA与系膜细胞结合,可溶性转铁蛋白受体仅能抑制约50%的IgA与系膜细胞的结合,这意味着除CD71之外系膜细胞表面可能还存在其他IgA受体370近年来,在人系膜细胞中发现了多种可结合IgAI的潜在新受体,包括整合素整合素21以及01,4-半乳糖基转移酶1(B1,4-galactoSyhTanSferaSe1邛1,4-GaiTl1z4-Gal

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