系统性红斑狼疮疾病诊疗精要.docx

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1、系统性红斑狼疮疾病诊疗精要一、概述系统性红斑狼疮（Systemiclupuserythematosus,SLE）是一种自身免疫介导的慢性炎症性疾病，其病因尚不清楚。它的主要特点包括多系统器官损害及多种自身抗体的产生。正如其他的自身免疫性疾病，免疫系统会攻击机体自身的细胞和组织，导致持续的炎症反应和组织损伤。SLE累及几乎所有的系统器官，包括皮肤、关节、肾、肺、神经系统、浆膜、消化、血液和（或）其他组织器官，临床表现复杂多变。既往文献报道西方SLE的患病率为（146122）/10万，中国人群中SLE的患病率大约是70/10万,女性则高达113/10万。SLE通常好发于育龄妇女，女性的患病率明显高

2、于男性，起病的高峰年龄在1545岁。幼儿及老年人亦可患病，但性别差异不明显。回顾性研究结果显示，在亚太地区，SLE患者中的女性比例为83%97%,一般发病年龄为25.7-34.5岁。SLE的病程常常多变且难以预料，稳定期和复发期常常交替出现。SLE的发病有一定的家族聚集倾向，10%12%的SLE患者中有患SLE的一级亲属，SLE患者的所有一级亲属中约有3%发病，单卵双生子同时患病的机会为25%70%,明显高于双卵双生子（1%3%）。二、病因与发病机制（一）病因目前研究认为，SLE的发病是多种遗传因素、性激素等内源性因素与外源性因素如感染、紫外线、化学、药物等复杂的多层次的相互作用的结果。通常认

3、为具有遗传背景的个体在环境、性激素及感染等因素的共同作用或参与下引起机体免疫功能异常、诱导T细胞及B细胞异常分化、自身抗体产生、免疫复合物形成及其在各组织的沉积，导致系统性红斑狼疮的发生和进展。1 .内源性因素（1）遗传易患性：目前研究表明，多种基因与SLE的易患性有关，如HLA-DR2和HLA-DR3分子及其各亚型与SLE的发病显著相关；纯合补体C4a遗传缺陷与SLE发病的风险相关;此外，SLE还与补体Clq、Clr、CIS和C2缺陷具有一定的相关性。（2）性激素：SLE好发于育龄妇女，女性发病率显著高于男性，提示雌激素与SLE发病有关。同时育龄妇女发病高于儿童和老年妇女，妊娠期和哺乳期常出

4、现病情加重。SLE患者体内雌性激素水平升高，雄性激素降低。这些现象提示性激素参与SLE的发病。然而，在SLE患者中女性激素浓度与疾病活动度之间并未发现明确的相关性，提示这其中遗传和环境因素的作用非常复杂。2 .外源性因素遗传因素提供了SLE易患背景，但是SLE的发生或病情活动可能与环境或其他外源性刺激有关。其中，感染是重要影响因素之一。感染可通过分子模拟和影响免疫调节功能而诱导特异性免疫应答。EBV病毒感染可以诱发SLE活动。紫外线照射是另一个重要的环境因素，SLE患者暴露于紫外线后可能出现疾病活动，可能的机制是DNA暴露于紫外线后胸腺咯噫二聚体增多，使DNA具有更强的免疫原性，同时紫外线照射

5、可以诱导凋亡。其他可能的环境因素如饮食因素、化学物质和药物都有可能促发了疾病的发生。（二）发病机制SLE的发病机制极为复杂，远未阐明，包括免疫耐受缺损、淋巴细胞凋亡障碍、T细胞和B细胞以及NK细胞等功能调节障碍、补体缺陷、免疫复合物清除障碍、细胞因子分泌调节障碍等。几乎免疫系统的所有成分都参与了自身免疫和组织病理，因此，SLE又被称为自身免疫病的原型。由于遗传、性别和环境因素等影响抗原递呈和免疫应答,造成SLE易患性不同，具有足量易患因素的个体因其免疫系统的异常可以发展为持续存在的抗原表达，随后活化T淋巴细胞及B淋巴细胞，并分泌自身抗体，大量致病性自身抗体和免疫复合物的形成最终导致组织损伤，出

6、现SLE的各种临床症状。致病性自身抗体包括核小体、双链DNA,Ro,NR2,红细胞带3蛋白及磷脂等在内的不同抗原的抗体亚群，通常为IgG型且能结合补体，致病性自身抗体的产生可以在SLE临床症状出现前数年发生。B细胞的激活在其免疫发病机制中起重要作用。在SLE患者体内发现浆细胞、成熟B细胞及记忆性B细胞增多，初始B细胞减少，同时B细胞凋亡的诱导和调节存在缺陷。CR2通路异常可能是B细胞过度活化的一个重要原因，CR2是包括CD21,CD19和CD81在内的细胞表面多聚体，细胞表面分子交联造成信号应答增强以及抑制信号通路的活性降低，促进了B细胞活化。此外，B细胞的异常还包括其细胞因子的产生增多，并对

7、细胞因子反应增强。T细胞在SLE发病中作用也越来越受到重视，SLE患者体内存在多种T细胞异常现象，如T辅助细胞增多，外周血中表达激活标志(如IL-2R,DR,DPI,Fas)的T淋巴细胞增多,血清IL-2,SIL-2R及IFN-C(水平增高,CD4+,CD25+,Foxp3+,调节性T细胞和CD8+抑制性T细胞数量及功能缺陷等。T细胞功能异常的主要特征是辅助性细胞活性过强和调节性抑制性T细胞活性减弱。SLE患者体内还存在细胞因子网络的失衡，如IFN-a,IFN-Y,IL-6和IL-IO水平增高，IL-2和TGF-B降低等。当具有产生致病性自身抗体和免疫复合物的能力并伴随调节机制的异常时，疾病持

8、续进展。在健康个体，自身高反应性B淋巴细胞和T淋巴细胞可以经由免疫耐受被清除或抑制。而SLE患者存在免疫耐受缺陷、免疫复合物清除缺陷、调节性T细胞功能降低、凋亡缺陷等。凋亡细胞和免疫复合物清除的缺陷可以活化免疫细胞表面和内部的FC受体或TLR受体，激活以I型干扰素为代表的先天免疫系统，导致免疫调节的异常，参与SLE的发病。免疫耐受的打破，抗原负荷的增加，T细胞的过度活化，B细胞抑制的缺失、长效自身免疫性记忆细胞和浆细胞的持续存在则导致B细胞的过度活化及病理性自身抗体的持续产生。最终的结果是致病性自身抗体的合成与调控失衡，免疫复合物沉积并激活补体等途径造成组织损伤。多种机制参与了靶器官的损伤。自

9、身抗体沉积触发补体活化或激活相关受体，导致局部组织的炎症。由于不同器官的细胞免疫反应不尽相同，不同个体的易患性也相差甚远，所以不同SLE患者的靶器官受累范围和严重程度差异很大。三、临床表现SLE临床表现复杂多样，几乎累及所有的器官系统，自然病程多表现为病情的加重和缓解相互交替，病程迁延反复。多数患者早期表现为非特异的全身症状，开始仅累及12个系统，部分患者可以长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，少数患者可以突然出现病情短期内加重，甚至危及生命。更多数患者是逐渐出现多系统损害。也有少数患者起病即累及多个系统，表现为重症狼疮。感染、日晒、药物、精神创伤、手术等多种因素均可诱发或加重SLE病情,并造成诊

10、断困难。（一）全身症状发热是SLE常见的全身表现，发热程度不一，可以从低热到高热，发热是SLE活动的表现，通常对糖皮质激素治疗反应良好，但应除外感染因素，尤其是在激素及免疫抑制治疗中出现的发热，更需警惕，由于激素治疗可以抑制免疫,加重感染，在感染不能完全排除情况下，激素治疗应当慎重。其他全身症状包括疲乏、消瘦等，疲乏是常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的先兆。（二）皮肤和黏膜病变在鼻梁和双额颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变，称为蝶形红斑，常急性起病，光照可使红斑加重或诱发红斑。治疗后可以完全消退而不留痕迹，也可出现色素沉着或不同程度的毛细血管扩张。SLE特征性皮肤损害还包括深部狼疮，

11、又称狼疮性脂膜炎，为伴或不伴表面皮肤损害的硬结样病变，结节由血管周围单核细胞浸润和脂膜炎引起，常伴疼痛，表现为伴单核细胞浸润的透明脂肪坏死及淋巴细胞性血管炎。（三）骨骼肌肉关节系统病变肌肉和关节骨骼系统是SLE最常见累及的系统，53%95%的患者有骨骼肌肉关节的症状，也往往是SLE就诊的首发症状，关节痛及关节肿胀是主要临床特征，常伴晨僵。几乎全身的关节均可累及，最易受累的是手近端指间关节，而膝、足、距小腿、腕关节均可累及。关节肿痛多呈对称性，有时与类风湿关节炎(rheumatOidarthritis,RA)难以鉴别。部分患者出现JaCCOUd关节病，表现为可逆性关节半脱位。典型的SLE关节病变

12、是非侵蚀性的。仅少数SLE患者可出现骨侵蚀，发展为类风湿关节炎样的侵蚀性关节炎。外周血清中类风湿因子可呈阳性，但一般滴度较低，X线表现主要为软组织肿胀，皮质下囊性骨损等，但典型的类似于类风湿关节炎的侵蚀性改变罕见。SLE的滑膜炎为轻到中等度炎症。SLE患者滑膜病理检查发现，滑膜的病理变化是非特异性的，包括滑膜增生、滑膜表面纤维蛋白沉积、血管周围炎症细胞浸润等，病变特征难以与RA相鉴别，但一般无骨和软骨的明显破坏。自发性肌腱断裂是SLE少见的并发症，通常与男性、创伤、激素治疗和长病程有关。长期激素治疗的SLE患者出现单个关节症状时，应排除化脓性关节炎，关节腔穿刺及滑液培养有助于鉴别。(四)肾病变

13、SLE肾损害又称狼疮性肾炎(IUPUSnePhritis,LN),临床表现轻重不一，从单纯的尿液检查异常到典型的肾炎或肾病综合征，直到终末期肾衰竭。狼疮性肾炎主要临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿、白细胞尿、低比重尿、水肿、血压增高、血尿素氮和肌酎增高等，最主要的表现是不同程度的蛋白尿。镜下血尿也常见，肉眼血尿则少见。肾小管也常受损，表现为小管功能异常或间质性肾炎。小管间质改变包括间质炎症细胞浸润，小管萎缩和间质纤维化。小管间质累及的严重程度与肾预后相关。个别患者小管间质病变可以是狼疮性肾炎的唯一表现。（五）血液系统病变血液系统异常在SLE中很常见，包括贫血、白细胞减少、血小板减少以及凝血系统异常

14、。白细胞减少可能由疾病本身造成，也可能是治疗药物的不良反应。部分患者有淋巴结肿大和（或）脾大，有时需要进行淋巴结活检排除其他疾病。（六）心血管系统病变SLE心脏病变包括心包炎、心肌炎、心内膜及瓣膜病变等，可由于疾病本身，也可能由于长期服用糖皮质激素治疗所导致。临床表现有胸闷、胸痛、心悸、心脏扩大、充血性心力衰竭、心律失常、心脏杂音等。多数情况下SLE的心肌损害不太严重，但是在重症的SLE,可伴有心功能不全，为预后不良指征。（七）呼吸系统病变肺和胸膜受累约占50%,胸膜炎和胸腔积液是SLE常见的表现，是最常见的呼吸系统症状，有时可以是SLE首发症状。胸腔积液常为渗出液，临床表现为胸痛、呼吸困难和

15、咳嗽，积液通常为双侧均匀分布，但有时也可出现在单侧。（八）消化系统病变有25%40%的SLE患者出现消化系统症状，临床表现包括厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见,慢性腹泻可以是SLE患者主诉，可伴有蛋白丢失性肠病，并引起低蛋白血症。但这些症状也常与药物有关，水杨酸盐、非留体抗炎药、抗疟药、皮质激素和细胞毒药物均可诱发，应注意鉴别。(九)眼部SLE患者出现眼部受累比较普遍，常见于急性活动期，常同时伴有其他系统的活动性损害。眼部受累以视网膜为主,少数视力障碍。视网膜病变主要是棉絮状白斑及视网膜内层出血，常伴有视盘水肿及其周围附近的视网膜水肿，视网膜静脉充盈迂曲扩张。当患者存在高血

16、压时，尚可伴有高血压视网膜病变。四、实验室检查(一)常规检查活动期SLE可出现血细胞异常，包括血小板减少、白细胞减少及血红蛋白下降。尿蛋白阳性、红细胞尿、脓尿、管型尿等提示肾受累。血细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)的增快多出现在狼疮活动期，稳定期狼疮患者的红细胞沉降率大多正常或仅轻度升高。由于ESR监测方便，敏感性较高，通常将其作为临床上评估SLE活动性的指标之一。但应注意，ESR受影响因素众多，特异性差，其他多种情况如感染、女性经期及妊娠、组织损伤、恶性肿瘤等均可有ESR升高。故SLE患者的ESR升高应考虑有无其他因素干扰。有时SLE活动时，ESR也可正常。血清C反应蛋白（CRP）水平通常正常，并发关节炎患者可升高，当CRP水平明显升高时，应注意SLE并发感染的可能性。SLE患者常有免疫球蛋白升高，通常为多克隆性，Y球蛋白的升高较为显著。补体C3及C4水