自噬在多囊卵巢综合征发病机制中的研究进展2024.docx

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1、自噬在多囊卵巢综合征发病机制中的研究进展2024摘要多囊卵巢综合征(Polycysticovarysyndrome,PCOS)是临床常见的女性内分泌疾病，是导致女性不孕症的原因之一，影响女性健康的多个方面。目前医学界对该病发病机制的研究仍没有明确定论。自噬作为一种进化上保守、高度调节的分解代谢过程，能够影响卵泡生长，调控子宫内膜功能，与PCOS中高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症、氧化应激等内分泌代谢紊乱密切相关。本文对近几年文献报道的关于自噬在PCOS发病机制中的研究情况进行了综述，以期对PCOS、不孕症等生殖相关疾病的临床诊疗提供新思路。多囊卵巢综合征(Polycysticovary

2、syndrome,PCOS)是一种常见的女性内分泌疾病，研究显示，其可以影响5%10%的育龄期妇女lo临床上常表现为月经失调、不孕、多毛、肥胖、双侧卵巢体积持续增大、雄激素过多，持续无排卵等。2003年制定的鹿特丹标准对PCOS的定义是：稀发排卵或无排卵；雄激素过多的临床表现和(或)高雄激素血症；超声提示卵巢多囊样改变(单侧或双侧卵巢29mm,卵泡数12个)或卵巢体积10mL0上述3个条件中满足任意2个，并且排除其他疾病引起的排卵障碍或高雄激素表现2。PCOS的发生与环境因素、遗传因素和生活方式相关，但由于其临床表现的高度异质性，学术界对其发病机制的讨论尚未统一。目前的研究显示，内分泌代谢紊乱

3、如高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症和氧化应激等与PCOS存在相关性3。自噬，最早由AShford和Porter在1962年提出，意为细胞的“自我吞噬”，是指分解不必要或功能失调的细胞成分，同时也是细胞在受到外界不良环境刺激时，细胞自身保持内部环境稳定的一种机制，包括巨自噬、微自噬和伴侣介导的自噬等。巨自噬是指在称为自噬体的双膜囊泡中，靶向细胞质成分从细胞的其余部分分离出来，称为自噬体，再由自噬体与溶酶体融合，最终使内容物降解并循环利用的一种经典的自噬机制。细胞自噬是一把双刃剑，一方面可以提高细胞适应不良环境的能力，另一方面也会加重细胞的发病和死亡。目前研究表明，细胞自噬在许多方面扮演着

4、重要的角色，具体表现为抵抗压力，调节能量、免疫、繁殖，调控细胞的分化、增殖、死亡，维持细胞稳态等4o在PCOS中，受累器官以卵巢为主。卵泡是卵巢的基本功能单位，由卵泡细胞和发育中的卵母细胞组成，具有分泌激素和促进卵母细胞发育的功能。正常情况下，卵泡细胞自噬是维持卵母细胞发育、卵泡生长分化、卵泡闭锁和生殖周期所必需的机制，而PCOS患者的卵泡在卵巢不同发育阶段均存在自噬缺陷5。随着技术的发展，在研究PCOS的发病机制时，卵巢颗粒细胞自噬过程逐渐引起研究人员的关注。另外，PCoS还可以表现为无排卵性子宫内膜。子宫内膜对胚胎着床、母-胎界面维持等起着不可或缺的作用。子宫内膜异位症、子宫内膜增生甚至子

5、宫内膜癌等子宫内膜相关疾病，在病理生理条件下可能因子宫内膜异常而引起。近年来，有证据表明，子宫内膜基质细胞和上皮细胞都存在自噬，并且在月经的不同阶段以及子宫内膜相关疾病中，自噬的活性会发生变化6。因此，探索自噬在PCOS的发病机制中的重要作用,通过干预细胞自噬来缓解PCOS患者的临床症状，这可能是治疗PCoS的新切入点。一.PCOS中相关的内分泌代谢紊乱与细胞自噬1 .PCOS中高雄激素血症(hyperandrogenemia,HA)与自噬：研究显示，PCOS的核心病因是HA和胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)7oPCOS女性无排卵的一个最常见原因就是雄激素水平过高。有实验

6、显示，雄激素能诱导小鼠卵巢颗粒细胞凋亡，而大鼠卵巢颗粒细胞的凋亡,也在高雄激素诱导的PCOS大鼠的模型被发现8oSOng等9研究显示，经过脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)处理的小鼠，可表现为全身骨骼肌的IR,这可能与高雄激素环境激活mTORCl自噬途径，抑制自噬，使骨骼肌线粒体受损，从而使质膜葡萄糖转运蛋白4(glucosetransporter4,GLUT4)表达降低有关，这表明HA可通过激活自噬，诱发IR,加重PCOS内分泌代谢紊乱。其次，有研究者通过收集PCOS患者和非PCOS患者的颗粒细胞，证实了人卵巢颗粒细胞中自噬相关基因BECNlmRNA丰度与血

7、清基础总睾酮水平呈正相关，表明雄激素可以通过调节颗粒细胞中BECNl的表达来诱导自噬10o孙东梅等11研究表明，PCOS患者的卵巢颗粒细胞具有一定的自噬激活作用，而PCOS患者的颗粒细胞自噬激活过程中有高雄激素的参与，其作用机理可能与SENP3蛋白在颗粒细胞中的表达受到高雄激素抑制有关。此外，Qin等12研究表明，二氢睾酮能激活MAPKp53信号通路，通过改变Map3kl的甲基化和转录水平,最终导致颗粒细胞的自噬激活。也有研究显示，褪黑素通过PI3K-Akt通路调节DHEA诱导的PCoS中的自噬，从而改善卵巢功能障碍；而PCoS患者的褪黑素表达水平显著降低，降低的褪黑素水平与卵泡液中的血清睾酮

8、和炎性细胞因子水平相关3。这些研究表明，高雄激素可以在一定条件下导致自噬激活。因此，研究PCOS背景下HA与自噬相关的信号通路，探索PCOS代谢紊乱的原因,通过抑制卵巢颗粒细胞自噬激活,来改善PCOS患者的雄激素水平,将对PCOS的治疗大有裨益。2 .PCOS中IR与自噬：IR是指机体对胰岛素的敏感性下降，胰岛素执行葡萄糖摄取的能力下降，从而引起高胰岛素血症14。在卵泡发育过程中，正常水平的胰岛素浓度可以通过葡萄糖代谢为卵母细胞的发育提供能量，调节卵泡发育。IR是PCoS的核心病因之一7,其与自噬的关系近年来受到许多学者的关注。微小RNA(microRNA,miR)-188可以介导靶向自噬相关

9、蛋白12。LiU等口5抑制肥胖小鼠肝脏中的miR-188可以改善肝脏脂肪变性和IR,对小鼠脂质和葡萄糖代谢产生影响。而Zhang等16经研究证明，高迁移率族蛋白Bl(highmobilitygroupbox-1,HMGB1)的升高可使卵巢颗粒细胞自噬加剧，从而参与IR过程。控制HMGBl的产生，或许有利于提高PCOS患者颗粒细胞胰岛素的敏感性。巩晓芸等17研究表明，巨噬细胞迁移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)的异常高表达能够促进PCoS患者卵巢颗粒细胞IR的发展，且可能与MlF诱导的细胞自噬水平增加具有相关性。表明自噬在PCOS患者IR

10、的发生和发展过程中扮演着重要的角色，但目前这一方面的研究还不充分，其具体机制仍有待探索，通过介导自噬相关基因，调控自噬水平，进而影响PCOS背景下IR进程，将为治疗PCOS代谢紊乱提供有效的理论支持。3. PCOS中肥胖与自噬：肥胖与PCOS密切相关，在PCOS中，肥胖加重了IR的程度、高雄激素状态，并且可以导致女性生殖功能异常。文献显示，PCOS患者中超重或肥胖的比例为38%88%18o肥胖使女性生育力下降，严重影响女性生活质量，其主要通过调控细胞脂毒性、氧化应激、慢性炎症、瘦素抵抗、IR等机制影响女性的卵巢功能和卵泡发育口9。在维持生理稳态方面，自噬起着至关重要的作用，以应对肥胖和肥胖相关

11、的脂毒性、蛋白毒性和氧化应激。然而，肥胖及其相关的应激损害通常也会使自噬过程受到各种机制的干扰，从而导致肥胖相关代谢病理在多个代谢器官中的进一步恶化20oATG7是一种重要的自噬相关蛋白，近年来有研究显示，敲除ATG7能抑制脂肪特异性自噬，减少脂肪组织中的总脂肪的蓄积，进而影响胰岛素的敏感性，参与PCOS的发病21。而线粒体自噬是一种特殊的自噬形式，Wu等22研究显示，在喂食高脂肪饮食时，缺乏FUrIdCl(一种新表征的线粒体自噬受体)的小鼠，其肥胖和IR程度会进一步加重。在体外和白色脂肪组织中，消融FUndCl会导致线粒体自噬缺陷和线粒体质量控制受损。Chemerin是近年来发现的一种新型脂

12、肪因子，与肥胖和代谢综合征有关。Luo等23经过实验观察到，Chemerin及其受体CMKLRl在PCOS大鼠模型中表达过度，Chemerin可能通过抑制PI3KAktmTOR和MAPK信号通路促进细胞自噬。此外，还有文献证明，增食欲素A通过PlNKl/Parkin调控线粒体自噬从而诱导白色脂肪棕色化，进一步明确了肥胖的发病原因，为有效管理肥胖及限制其并发症的发生和发展提供了干预的新靶点24o肥胖与IR、氧化应激、慢性炎症等PCOS内分泌代谢紊乱密切相关，而自噬与脂肪组织之间的作用机制较为复杂，还有待学者们对此进行更深入的研究和探讨。4. PCOS中慢性炎症与自噬：HA、IR、肥胖和慢性炎症四

13、者在PCOS中相互作用，共同影响其病理生理，最终形成恶性循环。作为PCOS发病机制的研究热点之一，慢性低度炎症近年来在PCOS中的重要影响已经得到证实，它可以通过介导自噬加剧PCOS患者的多种临床症状间接参与PCOS的发病。自噬蛋白几乎对巨噬细胞、T细胞、淋巴细胞、树突状细胞等参与炎症发病的所有细胞类型都产生了影响25oLi等26观察到DHEA可以降低PCOS炎症生物标志物Y干扰素的表达，激活下游PI3KAkt信号通路，抑制自噬，进而抑制卵巢颗粒细胞的增殖，促使其凋亡，提示自噬可能通过调节炎症反应，影响PCOS患者的雄激素水平。NLRP3炎症小体是目前研究比较透彻的一种炎症小体类型，它的功能也

14、是最全面的。胡笑槃等27研究显示，细胞自噬对激活NLRP3炎症小体具有调控作用。而抑制NLRP3炎症小体能够减轻雌性小鼠的卵巢衰老进程并延长生育能力，NLRP3消融改善自噬则是通过改善与雌性生殖衰老相关的激素和代谢特征来实现的2728。而PCOS女性的C反应蛋白、白细胞介素(interleukin,IL)-18、肿瘤坏死因子a、IL6、白细胞计数、单核细胞化学引诱蛋白和巨噬细胞炎症蛋白-Ia水平的升高,与年龄和体质量指数相匹配的对照组存在相关性。患有PCOS的女性也出现晚期糖基化终末产物水平升高和晚期糖基化终末产物受体表达增加29,这表明自噬可能通过调控炎症相关蛋白的水平，进而参与PCOS的发

15、展进程。微囊藻毒素LR(microcystin-LR,MC-LR)是淡水蓝藻产生的蓝藻毒素之一，有研究显示，MC-LR能诱发草鱼卵巢细胞自噬和凋亡，然而抑制自噬能够减少细胞凋亡的程度，却诱发了更严重的氧化应激和炎症，最终导致细胞死亡30o因此，探索自噬与慢性炎症之间的具体作用机制，可能是治疗PCOS的新手段。5. PCOS中氧化应激与自噬：氧化应激是指机体或细胞内氧自由基的产生与清除不平衡，造成体内或细胞内活性氧(reactiveoxygenspecies,RoS)和活性氮蓄积而导致氧化损伤的过程。氧化应激是PCOS的重要发病机制之一，其与自噬的关系逐渐被人们所关注。研究显示，自噬相关蛋白AT

16、G3和ATG7的氧化可以损害自噬31。有研究人员观察到，抑制自噬会导致过多的RoS在猪卵母细胞生成32o作为卵泡内含量较多的抗氧化活性物质，褪黑素可以通过PI3K-AKT-FOXO1轴和SlRTl-FoXol-ATG7途径，抑制小鼠卵巢颗粒细胞自噬，从而减少氧化性损害33。随后，研究观察到，MC-LR诱导的KK-I细胞和C57BL/6小鼠卵巢内自噬蛋白的表达可以被氧化应激所调控34。P53是转录因子,也是肿瘤抑制因子,包括氧化应激在内的许多应激反应都由P53控制o研究表明，自噬通过抑制氧化应激和P53提高哺乳动物的生存质量35。1.iU等36研究显示壬基酚可以通过诱导氧化应激，进而诱导大鼠卵巢颗粒细胞自噬和凋亡。此外，Chen等37报道，小鼠卵巢颗粒细胞凋亡和自噬是由邻苯二甲酸二异壬酯(diisononylphthala