最新埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识要点.docx

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1、最新埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识要点摘要临床研究奠定了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）辅助靶向治疗的临床应用地位。与化疗比较，靶向药高效低不良反应的特点为患者增加了生存获益。埃克替尼是中国第1个拥有自主知识产权、也是全球第3个上市的EGFR-TKIo2021年6月埃克替尼获得批准用于IlIIlA期EGFR敏感突变非小细胞肺癌术后辅助治疗适应证，同年获得中国临床肿瘤学会指南I级推荐，成为全球第1个获批术后辅助医保适应证并有指南推荐的第一代EGFR-TKIo为了总结目前埃克替尼及其他EGFR-TKIs辅助治疗非小细胞肺癌的用药经验，进一步规范、指导埃克替尼的临床应

2、用，由中国医疗保健国际交流促进会、广东省胸部疾病学会组织专家编写了埃克替尼术后辅助治疗非小细胞肺癌的专家共识，期待能为临床医师提供术后靶向用药的循证医学证据。【关键词】肺肿瘤；埃克替尼；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；术后辅助；专家共识2016年中国恶性肿瘤新发病例约406.4万例，死亡病例约241.35万例，其中新发肺癌病例约82.81万例，死亡病例65.7万例，肺癌发病率及死亡率均居恶性肿瘤发病和死亡的首位。肺癌最常见的病理类型为非小细胞肺癌(non-smaIIceIIIungcancer,NSCLC),约占所有肺癌的85%o手术切除是早中期NSCLC患者主要的治疗手段，但患者仍存在复发

3、及转移的风险，5年总生存率仅为36%60%,且死亡风险随着TNM临床分期增加而上升。2008年肺癌顺箱辅助化疗评价荟萃分析显示，术后行长春瑞滨+顺销方案化疗显著延长了患者的中位生存时间，但5年生存率绝对值仅提高了5.4%,尚未满足临床需求，且不良反应发生率高，34级不良反应发生率高达66%,在真实世界中接受辅助化疗的患者仅约50%o表皮生长因子受体(epidermaIgrowthfactorreceptor,EGFR)是一种酪氨酸激酶受体，是细胞存活、生长、分化及癌细胞转移的调控因子。EGFR激酶结构域突变可引起关键酪氨酸残基的自磷酸化，从而以组成型激活方式促进肿瘤增殖、侵袭、转移等。在中国N

4、SCLC人群中，EGFR突变比例较高约为50%。对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，一线使用EGFR-酪氮酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)已是国内外指南推荐的首选治疗方案。与传统化疗比较，EGFR-TKlS显著提高了EGFR阳性晚期NSCLC患者的无进展生存时间(progressionfreesurvival,PFS),同时降低了治疗相关不良反应的发生率。近年来，EGFR-TKIs在NSCLC术后辅助治疗领域取得重大进展，显著改善了患者预后。埃克替尼是第一代EGFR抑制剂，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，与吉非替尼具有相似的疗效，但在安全性

5、方面具有显著的优势。EVIDENCE研究表明，埃克替尼术后辅助疗效明显优于标准辅助化疗，延长了患者的无病生存时间(diseasefreesurvival,DFS),且安全性更优。基于此临床注册研究，埃克替尼获批用于II-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC术后辅助治疗适应证，同时获得中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofClinicaIOncology,CSCO)指南I级推荐，成为全球第1个获批术后辅助适应证并有指南推荐的第一代EGFR-TKIo随着EGFR-TKlS辅助靶向治疗的临床证据越来越多，已证实EGFR-TKIs辅助靶向治疗对于EGFR阳性NSCLC患者的生存获益和安全性

6、，但仍有部分热点问题具有争议，如术后辅助用药时长、病理分期(pTNM)为I期的人群是否需要辅助治疗以及化疗在辅助治疗中的地位。为了总结目前埃克替尼及其他EGFR-TKlS辅助治疗NSCLC的用药经验，进一步规范、指导埃克替尼的临床应用，中国医疗保健国际交流促进会和广东省胸部疾病协会组织专家编写了本共识。一、埃克替尼术后辅助治疗NSCLC用药人群(一)埃克替尼在IlIlIA期EGFR敏感突变NSCLC的辅助治疗已被多个指南推荐综合考虑患者术后复发、死亡风险及临床诊疗实际，在已开展的术后辅助靶向治疗探索中，可手术的IlIll期NSCLC患者为各大研究重点探索的人群。基于可靠的研究证据，IlIll期

7、EGFR敏感突变NSCLC根治性切除术后接受EGFR-TKl辅助治疗已成为国内外诊疗共识。在中国，EGFR敏感突变IlAIIIB期（T3N2M0期）NSCLC患者根治性切除术后使用埃克替尼辅助治疗已得到CSCO指南I级推荐。IllIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）亦推荐EGFR突变阳性的IlAIIIB期NSCLC行埃克替尼辅助治疗（IB类证据）。作为唯个自主知识产权的国产第一代EGFR-TKI,埃克替尼于2021年获国家药品监督管理局正式批准用于EGFR敏感突变Il川A期NSeLC术后辅助治疗，并于同年，经国家医保谈判正式成为术后辅助靶向治疗领域唯一医保用药，药物的经济性

8、与可及性大幅提升。专家共识1埃克替尼可作为IlIIIA期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗的优先选择。（二）埃克替尼在I期EGFR敏感突变NSCLC辅助治疗的探索1 .I期NSCLC患者术后辅助治疗的现状：随着低剂量CT在中国人群体检中的应用越来越普遍，早期肺部疾病的检出率逐渐提高，肺癌疾病谱也在发生改变，I期患者的比例从16.2%升高至21.1%。近年来，在国家“健康中国2030”规划纲要政策的影响下，人们的肺癌早筛早诊意识增强，再加上新型冠状病毒肺炎疫情等因素，I期NSCLC患者比例或许更高。对于早期肺癌，外科手术根治性切除可实现肿瘤治愈，通常认为IA期NSCLC患者5年生存率高达90%以

9、上。然而根据国际肺病研究协会的数据显示，部分I期NSCLC患者生存获益未如预期，IA1期患者5年生存率为92%,IA2期患者为83%,IA3期患者仅为77%,IB期为68%。对于早期患者，术后复发一直是需要重点解决的问题。有些预后较差的患者可能合并了高危因素，指南中定义的高危因素包括低分化肿瘤（微乳头型腺癌、肺神经内分泌肿瘤等）、脉管浸泗、楔形切除、肿瘤4cm、脏层胸膜受累、淋巴结不明、气道播散等；另外，也有文献报道，影像学纯实性结构和分子残留病灶阳性患者预后更差。ADAURA研究中纳入了部分IB期患者，研究结果显示，与安慰剂比较，IB期患者能够从奥希替尼的治疗中获得一定程度的获益（HR=O.

10、39）;同时，奥希替尼对比安慰剂辅助治疗EGFR突变RO切除的IA2IA3期NSCLC疗效的临床研究正在进行中。有学者从流行病学和最终结果数据库中回顾性分析了152例微乳头亚型的IA期肺腺癌患者，未接受辅助化疗相比接受辅助化疗可增加死亡风险（HR=2.054,95%CI:1.085-3.886,P=O.027）,提示这部分患者可行辅助化疗。Tsutani等对475例高危因素的I期肺腺癌患者进行基因分层，结果显示，对于EGFR野生型患者，辅助化疗相比未接受辅助化疗显著提高5年无复发生存率（分另为88.4%和63.6%,P=O.001）;对于EGFR突变患者，接受辅助化疗对比未接受辅助化疗其5年无

11、复发生存率差异无统计学意义（分别为74.3%和80.5%,P=O.573）oEGFR突变状态可能有助于识别哪些高危I期肺腺癌患者将受益于辅助化疗。从EVIDENCE等研究看，辅助EGFR-TKI相比化疗可显著提高EGFR敏感突变人群的中位DFS,且不良反应更低，因此EGFR-TKl有望为EGFR敏感突变并伴有高危因素的I期肺腺癌患者带来生存获益。2 .埃克替尼在I期EGFR敏感突变NSCLC辅助治疗的初步探索：有学者回顾性分析了20102019年广州医科大学附属第一医院针对完全切除的EGFR突变NSCLC行第一代EGFR-TKI辅助治疗（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）的患者，共纳入588例I川

12、期患者，其中吉非替尼组198例（33.7%）,厄洛替尼组106例（17.9%）,埃克替尼组284例（48.2%）；I期、Il期、Ill期患者占比分别为53.2%、15.1%、31.7%；在I期EGFR突变NSCLC患者中，埃克替尼组169例（59.5%）,厄洛替尼组43例（40.6%）,吉非替尼组101例（51.0%）;研究结果显示，使用第一代EGFR-TKI,I期患者的无病生存率差异无统计学意义（P=0.12）；埃克替尼相比吉非替尼和厄洛替尼在I期NSCLC患者中表现出更好的无病生存获益趋势，中位DFS分别为未达到、59.4和62.4个月。埃克替尼组、厄洛替尼组和吉非替尼组患者之间的疾病进展

13、模式差异无统计学意义，但是埃克替尼组肺部转移复发风险更低（PR.04,表1）；同样，埃克替尼可降低脑转移发生率（P=0.29,表1）。有学者收集2011年11月至2017年12月间接受RO切除的EGFR阳性NSCLC患者的临床病理资料，探索接受埃克替尼2年术后辅助治疗的疗效及安全性，入组86例IBIIIB期患者，以IB期患者为主（IB期患者需要考虑以下危险因素：血管侵犯、脏器胸膜受累、浸润性腺癌中实性或微乳头状成分230%、气道内播散），占比为53.5%,IIA.IIB.IHA.IIIB期患者占比分别为3.5%、5.8%、27.9%、9.3%o埃克替尼辅助治疗2年，93%的患者随访超过3年，中

14、位DFS和中位总生存时间（overaIIsurvivaI,OS）均未达到，2年的无病生存率和3年生存率分别为86.7%和95.3%。亚组分析显示，I期和Il期患者（占比分别为85.2%14.8%）对比Ill期患者的DFS（P=O.044）和总生存期（P=O.003）显著获益；总体安全性耐受，23级不良事件（adverseevent,AE）发生率仅为1.2%,无严重AE发生，无间质性肺病发生。有国内学者回顾性分析了2012年9月至2014年2月收治的EGFR突变的IB-IIIA期患者20例，IB期高危因素包括低分化肿瘤（包括肺神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、血管侵犯、楔形切除

15、、肿瘤大小4cm、内脏胸膜累及、不完整的淋巴结取样；IB、II、川期的患者占比分别为35%、40%和25%;服用埃克替尼18个月，中位随访30个月，亚组分析显示，IB期患者2年无病生存率为100%,Il期患者为62.5%,Ill期患者为60%（P=0.258）;不良反应主要为1级不良反应，未出现3级AEso有中国学者在2022年美国临床肿瘤学会发表了针对IB期（第7版TNM分期）EGFR敏感突变完全切除NSCLC患者前瞻性随机对照Il期临床研究(CORIN,GAST01003),结果显示，2013年5月至2020年12月，共入组128例患者，1:1随机分配至埃克替尼组和观察组；中位随访34.9

16、个月，共有13例事件发生，其中埃克替尼组2例，观察组11例；埃克替尼组相比观察组,3年mDFS显著提高(HR=O.20,95%CI:0.040.89,P=O.018);3年无病生存率分别为95.3%和86.7%；在安全性方面，埃克替尼显示了良好的耐受性，未出现非预期的不良反应，并且未发生因治疗导致的死亡。专家共识2推荐IB期EGFR敏感突变和(或)合并高危因素的人群接受埃克替尼术后辅助治疗。二、埃克替尼术后辅助治疗NSCLC治疗模式EGFR-TKIs是肺癌治疗由化疗时代逐步迈入靶向治疗时代的标志。在过去20年，EGFR-TKlS研究蓬勃发展，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等第一代、第二代、第三代EGFR-TKl相继上市，多项Ill期随机对照研究奠定了EGFR-TKlS一线治疗的地位，相比化疗，EGFR-TKIs能够显著延长患者的PFS,减少化疗的不良反应。单药EGFR-