2023高迁移率族蛋白B1在创伤性脑损伤诱发的肺损伤中促炎作用的研究进展.docx

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1、2023高迁移率族蛋白B1在创伤性脑损伤诱发的肺损伤中促炎作用的研究进展创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)是引起人类残疾和死亡的主要原因之一。临床上常用格拉斯哥昏迷量表将TBI分为轻度、中度、重度。TBI的病理生理反应复杂，包括正常细胞功能受损、炎症反应、氧化应激和线粒体功能障碍。急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)是TBI患者最常见的严重并发症之一，发病率达5%30%,是亟待解决的社会公共卫生难题之一。虽然原发性机械损伤无法避免，但继发性损伤的预防是TBI研究的重点。BBB注:HMCBl :高迁移率族蛋白B1；RACE：晚期糖基化终末产物受 体;

2、EV：细胞外囊泡;A?aR：腺背受体;mGluR5:促代谢型谷氨酸受体5; BDM P：脑源性微粒;TBI ：创伤性脑损伤;A U ：急性肺损伤;BBB :血脑屏障图1 TBl诱发ALl的作用机制在TBl患者中，脑和肺之间的病理生理机制有着复杂的关联(图1)。TBl患者围手术期发生ALI后其肺部改变主要包括：中性粒细胞向肺泡和间质间隙浸润，肺泡间隔增厚，以及肺泡水肿和出血。临床脑损伤患者通过炎症小体、谷氨酸毒性作用、中性粒细胞胞外诱捕(neutrophilextracellulartrapzNET)、凝血酶等诱发ALI,研究发现高迁移率族蛋白B1(high-mobilitygroupbox1,

3、HMGB1)在TBl诱发的ALl中发挥重要作用，但其机制仍需进一步探讨。因此，本文阐述HMGB1在TBI诱发ALI的调控机制及研究进展为TBI诱发的ALI防治及机制研究提供思路。1HMGB1的结构、分泌及释放1.1 HMGBl的结构HMGB1是一种相对分子质量为30103DNA结合蛋白广泛分布于肺、脑、肾、肝及其他多种器官中。215个氨基酸残基组成人类HMGB1分子，形成带正电荷的DNA结合域N端和带负电荷的酸性尾巴186215aa)(图2)。HMGB1主要位于细胞核中，核输入蛋白-Cd与核定位序列(nuclearlocalizationsequence,NLS)作用，介导其入核。NLS包含N

4、LS1(28-44aa)和NLS2(179-185aa)0BboX酸性尾巴28-44 aaNLSiI79185 aaNLS2注:NLS：核定位序列;HMGBl :高迁移率族蛋白Bl图2人类HMCBl结构图1.2 HMGBI的分泌与释放HMGB1通常位于细胞核内，参与核小体的形成和基因转录的调节。细胞外HMGB1分子来源于先天免疫细胞的主动分泌和死亡或应激细胞的被动释放。由于缺乏通过经典分泌途径转运所需的前导信号序列，HMGB1的主动分泌受N端赖氨酸残基乙酰化和分泌性溶酶体调控，而HMGB1从死亡或应激细胞的被动释放，与核小体降解、核膜稳定性破坏以及细胞膜通透性的变化有关。HMGB1易位、分泌和

5、释放能诱发炎症反应。1.3 TBI后HMGB1的分布变化TBl后，HMGB1在体内分布出现异常。FaraCo等发现，体外培养皮质神经元和星形胶质细胞,分别采用化学缺血（脱氧葡萄糖和叠氮化钠）、氧化应激（过氧化氢）和兴奋性毒性（谷氨酸）对细胞进行处理后发现，HMGB1在胞质表达上调,并呈时间依赖性。Polito等证实，TBI后，患者外周血液中HMGB1水平升高，并且与创伤严重程度评分表呈正相关。研究人员对比因爆炸造成TBI的患者与健康志愿者发现，TBI患者血浆HMGB1水平在入院后的前8h内显著升高，并且与全身炎症反应、损伤严重程度有关。TBl后，由于HMGB1在核外,如胞质、外周血液中含量上调

6、，我们推测该分子可能与疾病的发生、发展有密切联系。2 HMGBl-B免期糖基化终末产物受体（advancedglycationendproductreceptor,RAGE）轴对TBI诱发ALI的调控作用HMGB1-RAGE轴是引起TBI后肺功能障碍的重要机制。Weber等使用电磁冲击器对C57BL/6小鼠进行TBI造模后发现,脑皮质细胞受到伤害性刺激,导致核小体降解及胞膜稳定性破坏，进而将胞核HMGB1被动释放至外周血中，Westernblot实验证实RAGE有组织特异性，在肺组织中高表达TBl造模前使用HMGB1中和抗体和对照抗体分别处理小鼠，颅脑撞击后，实验组小鼠肺功能测定指标明显优于对

7、照抗体组，确定HMGB1是发挥作用的主要配体。为了确定HMGB1与肺组织RAGE结合激活的下游信号通路，研究人员分别用0、5、10、15g/L的HMGB1刺激大鼠肺泡11型上皮细胞，收集胞核和胞质蛋白质裂解液，并通过Westernblot分析发现NF-Bp50和p65从细胞质到细胞核的易位。TBl后，HMGB1的核浆转移,部分与其N端赖氨酸残基乙酰化介导的主动分泌和血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)的破坏有关。Toll样受体4(Toll-Iikereceptor4lTLR4)是I型跨膜蛋白，在脑内主要分布于脑室周围血管丛、小胶质细胞和星形胶质细胞表面。TBl后,HMGB1与

8、TLR4结合，介导脑组织细胞凋亡及炎症反应，使Claudin-5蛋白和紧密连接蛋白1含量降低,破坏了BBB,可能促进HMGB1释放到外周血中。NF-KB是基因转录调节蛋白，静息时与抑制蛋白I-B结合成无活性的形式。因此，TBI后，受损脑组织主动分泌或被动释放HMGB1,该分子穿越受损的BBB,作用于RAGE受体,使NF-B的抑制蛋白发生磷酸化并迅速降解，暴露NF-KB的核定位片段，NF-KB发生核易位，与靶基因结合，能调控促炎细胞因子和细胞焦亡相关蛋白表达。Xu等的研究也证明了HMGB1RAGENF-B信号通路在TBI后被激活,细胞外调节蛋白激酶1/2磷酸化水平升高，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷

9、酸化受抑制，经该途径激活的细胞自噬能抑制NF-KB核易位，减轻肺上皮细胞的凋亡、炎症和氧化应激，并改善TBI后的肺屏障功能、氧合功能和静态顺应性。Wang等发现，给予小鼠腹腔注射右美托咪定，血清中HMGB1水平显著下降，肺组织RAGE表达下调，肺组织病理学改变情况明显改善；有研究发现，乙醇可以通过抑制HMGBl-RAGE轴来缓解TBl诱发的肺部炎症反应。因此,HMGB1-RAGE轴在TBI诱发的ALI中发挥重要作用，早期应用药物抑制神经元HMGBl释放、使用HMGB1单克隆抗体、RAGE受体的基因敲除、直接或者间接阻止NF-KB分子核转运，似乎在TBI诱发的ALI中有着良好的治疗前景。3 HM

10、GB1激活炎症小体在TBI诱发的ALI中的作用机制细胞焦亡黑色素瘤缺乏因子2(absentinmelanoma2,AIM2)炎症小体由黑色素瘤缺乏因子2、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingaCARD,ASC)和胱天蛋白酶1(cysteinylaspartatespecificproteinase-1,caspase-1)前体组成。受到刺激时，AIM2通过ASC募集caspase-1前体(pro-caspase-1)形成AIM2炎症体,激活caspase-1z裂解IL-1前体(pro-IL-1)和IL-18前体(pr

11、o-IL-18),促进IL-1和IL-18成熟与释放,介导炎症反应。在TBI诱发的ALI中，可能存在HMGB1与炎症小体的相互作用。Kerr等研究表明，TBI后，含有炎症小体蛋白的细胞外囊泡(extracellularvesiclezEV)从脑组织中释放，通过血液循环,运输至肺组织，AIM2炎症小体激活，引起炎症因子IL-1,IL-18释放和肺组织细胞焦亡;研究人员发现，早在TBl后4h,脑、肺组织中HMGB1水平升高。Wang等研究证实，经脂多糖刺激后，坏死细胞内的HMGB1与DNA分离并释放到胞外，结合肺巨噬细胞上RAGE受体,导致AIM2炎症小体被异常激活,诱发ALIo因此，我们推测,在

12、TBI诱发的ALI中，HMGB1经受损脑组织乙酰化主动分泌或被动释放，穿越破损的BBB,激活肺组织AIM2炎症小体，进一步加剧了肺损伤程度，具体机制仍需进一步探讨。抑制炎症小体激活对ALI患者良好预后有重要意义。研究人员经颈静脉给予实验组小鼠依诺肝素和EV,仅给予对照组小鼠EV,结果显示，实验组肺组织CaSPaSe-1、ASCxIL-1xAlM2和HMGBl含量低于对照组，提示依诺肝素能阻断EV摄取、抑制炎症小体激活，但EV摄取详细机制并未阐明。因此，我们推断，进一步研究依诺肝素阻断EV摄取的详细机制，使用药物阻断炎症小体激活能为TBI诱发的ALI提供一种新的治疗方法。Shao等研究表明,Gh

13、relin改善核苜酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体诱导的细胞焦亡，使支气管肺泡灌洗液巨噬细胞数量减少和肺毛细血管通透性降低，对TBI诱发的ALI的预防和治疗具有重要意义。此外，炎症小体可能促进HMGB1释放,形成正反馈通路。Lamkanfi等研究发现,LPS以炎症小体依赖性方式,刺激巨噬细胞释放HMGBIe因此，进一步研究HMGB1与炎症小体相互作用机制，抑制HMGB1释放，阻断炎症小体激活，对预防TBI患者肺部并发症的发生有积极作用。4 HMGB1在TBI诱发ALI中的其他调控机制SlOO钙化蛋白B(S100calcifyingPrOteinBSOO)与HMGB1均属于损伤相关的分子模式

14、，参与调控TBI诱发的ALIoS1OoB-RAGE信号通路激活,增强内皮细胞中重要脱落酶ADAMI7的表达,导致内皮糖萼脱落,BBB和肺血管壁破坏。TBI后，脑细胞释放S100,刺激肺组织形成过量NET,引起氧化应激反应及炎症细胞因子释放。先前研究证实，HMGB1介导NET形成加重肠缺血/再灌注诱导的ALI;在脓毒症小鼠模型,NET具有刺激肺泡巨噬细胞分泌HMGB1的能力。因此推断，HMGB1可通过刺激NET形成从而进一步加剧TBl后肺损伤但目前缺乏相关机制的研究,仍需进一步探讨。研究发现，TBI后，水通道蛋白及血液循环中谷氨酸、凝血酶均参与诱发ALIo鉴于HMGB1广泛参与机体各种病理生理反

15、应,进一步研究HMGBl在水通道蛋白、谷氨酸、凝血酶途径是否发挥作用及其机制，通过调控HMGB1这一关键分子点对于预防或减轻TBI诱发的ALI有着重要意义。5 HMGB1作为TBI诱发ALI的潜在治疗靶点HMGB1为防治TBl诱发的ALI提供新思路。抗HMGBl单克隆抗体显著减轻TBl后大鼠脑水肿，且与抑制HMGB1易位、保护BBB完整性有关。在TBl大鼠模型中，抗炎药米诺环素具有抑制HMGB1易位、激活小胶质细胞和减轻神经元损伤的作用。VX765、丙酮酸乙酯能通过抑制HMGB1/TLR4通路，减轻TBI后皮质细胞凋亡和脑水肿。此外，一些中药成分被证实能缓解HMGB1诱发的神经炎症。甘草甜素能

16、阻碍受伤部位神经元中HMGB1易位，抑制TNF-IL-1xIL-6表达,减轻BBB破坏及脑水肿。桃叶珊瑚苗抑制损伤脑皮质组织HMGB1表达，减轻其诱发的神经炎症，这与促使Nrf2向细胞核的易位、激活抗氧化酶、抑制活性氧的过量生成并减少细胞凋亡有关。以往研究多侧重于治疗TBl后BBB破坏、神经炎症、脑水肿，较少关注到其诱发的ALL鉴于HMGBl的释放与不完整的BBB有关,我们推测以上药物可能对TBl诱发AU有良好的防治作用，具体机制需进一步探讨。6总结与展望综上所述，TBI是一个重要的公共卫生问题，是全世界死亡和发病的主要原因。ALI是TBl患者的严重并发症之一，ALI的治疗和预防对TBl患者的良好预后有着重要作用。临床脑损伤患者诱发ALI的相关分子有：HMGBl-RAGE轴、炎症小体、NET、谷氨酸-A2AR、凝血酶。HMGB1作为关键分子，参与其中的多种途径，但