2024射频消融治疗结直肠癌肝转移的研究进展.docx

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1、2024射频消融治疗结直肠癌肝转移的研究进展摘要结直肠癌肝转移(CRLM)是结直肠癌治疗中的难点问题,也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。近年来，射频消融(RFA)作为肝肿瘤局部治疗的手段之一，被探索性地应用于CRLM的综合治疗中，显示出微创、安全、有效、可重复治疗等优势。本文将综述RFA及其联合其他治疗手段治疗不同分期CRLM的研究进展，期望为CRLM综合治疗提供更多的思路。结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。2018年全球结直肠癌新发病例约180万，死亡病例超过86万，结直肠癌在我国的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第四位和第五位。结直肠癌肝转移(CoIoreCtalIivermetastas

2、es,CRLM)则是结直肠癌治疗的难点问题及主要死亡原因。50%以上的结直肠癌会发生肝转移未经治疗的CRLM患者,中位总生存期(OS)仅有4.512.0个月。手术切除是治疗CRLM最有效的手段。然而，初诊时仅10%15%的肝内转移灶可以获得根治性切除,且手术切除后出现肝内复发、再发时治疗难度将会更大。上世纪80年代以来，射频消融(radiofrequencyablation,RFA)广泛地应用于肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCe)局部治疗，凭借其创伤小、易耐受、疗效确定、安全性高、可重复治疗等优势，已经成为早期HCC的三大治愈性手段之一。RFA在HCC综合治疗中的

3、成功应用，使得临床医师迫切地想探索其在CRLM治疗中的地位。然而,CRLM综合治疗更为复杂，RFA治疗CRLM的相关研究充满争议且进展缓慢。尽管如此，RFA治疗及其联合其他手段治疗不同分期CRLM的研究也取得了诸多令人鼓舞的结果。本文将综述RFA在治疗不同分期CRLM中的研究进展，期望为CRLM综合治疗提供更多的思路。一、RFA治疗初始可切除性CRLM多项研究表明，RFA治疗直径较小的初始可切除性CRLM,其疗效与手术切除相当。而且，RFA具有创伤小、耐受性好、可以重复治疗等优势。Li等回顾性分析了RFA或手术治疗的20例尾状叶CRLM患者资料。结果显示，两组间总的并发症发生率、复发率、无进展

4、生存期(progression-free-survivalzPFS)和OS均无统计学差异；分层分析显示，对于直径3cm的CRLM,手术组的PFS和OS均优于RFA组。可见与手术切除相比，RFA治疗尾状叶CRLM有微创、安全、有效等优势;但是,对于直径3cm的CRLM,仍应首选手术切除。然而,另外一些研究则显示相反的结果。有学者对RFA和手术治疗CRLM的疗效进行了荟萃分析，该项分析共纳入20篇文献，包括1060例RFA治疗和1817例手术治疗的CRLM患者。结果显示，RFA组的并发症发生率和平均住院时间明显低于手术组，但是肝内复发率高于手术组，OS和无复发生存期(DFS)低于手术组。作者分析原

5、因如下:(1)CRLM位于大血管附近者,消融时热沉降效应明显,容易发生不完全消融；(2)目前技术条件下，消融针的最大消融区域为5cmz3cm的肿瘤通常需要采取重叠消融策略，增大了局部残留风险；(3)CRLM肝内多发转移率很高，经皮RFA治疗不能像开腹手术那样对肝脏进行完整评估，可能会漏掉影像学未发现的转移灶，使得治疗后“复发”率更高；(4)在选择治疗方式时,多数医师将RFA作为备选方案，使回顾性研究中研究样本出现选择性偏倚。由此可见,RFA治疗初始可切除性CRLM仍存在争议，亟待相关的随机对照研究(RCT)证实。目前，两项关于比较手术切除和RFA治疗CRLM效果的RCT研究正在进行中。PUij

6、k等注册一项11I期RCT研究(NCTo3088150)拟对比手术和RFA治疗初始可切除CRLM的效果。该研究CRLM的纳入标准：(1)至少有一个3cm的CRLM适合手术切除或RFA治疗;(2)CRLM转移灶的数量不超过10个；若存在其他初始不可切除的CRLM,则应保证该CRLM3cm且可被消融;(4)若存在其他不可消融的CRLM,则应保证该CRLM灶可被切除；(5)手术切除CRLM时，必须保证RO切除且有足够的肝脏储备。Gurusamy等注册的一项RCT研究QSRcTN52040363)则欲证实RFA和手术治疗高危、初始可切除CRLM患者的疗效。该研究拟招募330例符合以下条件的高手术风险患

7、者：CRLM5个，且直径3cm;年龄75岁；存在较为严重的合并症(如心肌梗死病史等)；CRLM肿瘤负荷导致预后不良或手术风险过高。该纳入标准可以有效地比较RFA与肝切除术在高危、初始可切除CRLM患者中的疗效及成本效益，为合理选择治疗方案提供更明确的治疗思路。二、RFA治疗初始不可切除性CRLM由于CRLM体积较大，肝内广泛转移,存在不可切除的肝外疾病等原因，多数CRLM患者在首次确诊时，即为初始不可切除。RFA联合全身化疗、免疫治疗、手术治疗等方案，可明显提升初始不可切除性CRLM的疗效。1 .RFA联合全身化疗治疗初始不可切除性CRLM:Stang等回顾性分析了全身化疗联合RFA治疗113

8、例无肝外疾病的初始不可切除性CRLM患者。病例纳入标准癌灶5个,且W瘤最大径5cm,无肝外转移的初始不可切除性CRLMo其中初始不可切除性被定义为技术上不能实现保留30%肝实质的RO切除。所有患者均接受FOLFFOX或FOLFIRI方案化疗。接受15个(平均3个)疗程后，行RFA治疗。113例患者中，63例(56%)对化疗的应答较好,50例(44%)对化疗应答较差或无应答。105例(92.8%)发生复发，中位OS为16个月(95%Q:12.920.1),五年生存率为4.7%(95%Q:1.39.9).肿瘤最大径3Cm患者的五年生存率和无复发生存率明显高于肿瘤最大径3cm的患者(22%和10%比

9、3%和0,P0.01);对全身化疗应答较好患者的五年生存率和无复发生存率明显高于对全身化疗应答较差的患者（29%和12%比O和O,P0.01）o多因素分析显示，CRLM直径3cm、RFA治疗前接受2个疗程以上的化疗以及对化疗应答不佳等是复发的独立危险因素，其中对化疗是否产生有效应答是W瘤复发最重要的影响因素。该研究的结果表明,初始不可切除CRLM患者的预后较差;但是,对于癌灶较小且对化疗应答良好的CRLM,全身化疗联合RFA治疗仍可使患者获得生存受益。RUerS等开展的一项关于比较单纯全身化疗和RFA联合全身化疗治疗初始不可切除性CRLM的II期RCT（EORTC40004）研究目前已得出结果

10、。该研究共纳入119例初始不可切除性CRLM患者,随机分为全身化疗组（n=59）和联合治疗组（全身化疗后进行RFA治疗或RFA+切除治疗zn=60）o病例纳入标准：癌灶数目10,肿瘤最大径4cm,CRLM累积50%的肝组织。所有患者均采用以FOLFFOX为基础的方案进行最长周期可达6个月的全身化疗。中位随访时间为9.7年的随访过程中，全身化疗组中有53例（89.8%）患者死亡联合治疗组有39例（65.0%）死亡。联合治疗组3、5、8年的总体生存率明显高于全身化疗组（56.9%、43.1%和35.9%比55.2%、30.3%和8.9%,P=0.01）z联合治疗组3、5、8年的无进展生存率亦明显高

11、于全身化疗组（27.7%、24.2%和22.3%比11.9%、5.9%和2.0%,P=0.005）联合治疗组的中位OS和中位PFS均明显高于全身化疗组（45.6、16.8个月比40.5、9.9个月，P=0.01xP=0.005）o该研究结果证明，RFA局部治疗联合全身治疗的方式可以显著改善初始不可切除性CRLM患者的预后,显著提升总体生存率和无进展生存率。接受RFA联合全身化疗的患者，癌灶获得完全消融后，仍应继续接受全身化疗(总化疗时间一般不超过6个月),以最大程度预防复发。2 .RFA联合免疫疗法治疗初始不可切除性CRLM:RFA通过内生热效应破坏肿瘤细胞、毁损肿瘤组织，与此同时，还可诱导肿

12、瘤抗原的暴露、释放或变性，激活机体自然杀伤细胞功能，或产生肿瘤特异性T细胞反应，进而增强机体的抗肿瘤免疫功能。但是，RFA诱导的免疫反应较弱，不足以抑制残留癌复发。RFA联合肿瘤免疫治疗则可以协同作用，为治疗初始不可切除性CRLM提供新的思路。Shi等发现RFA诱导的抗肿瘤免疫反应受到程序性死亡配体1(programmedcelldeathligand1,PD-L1)-抗程序性死亡受体1(programmedcelldeathprotein1,PD-I)轴的抑制zRFA联合PD-L1/PD-1阻断剂治疗CRLM可明显提升RFA的抗肿瘤免疫功能。首先，他们分析了78例同时性CRLM患者的标本，依

13、据切除原发结肠癌前是否行针对CRLM的RFA治疗分为RFA组(n=38)和非RFA组(n=40)。结果发现RFA组的结肠癌组织中肿瘤浸润淋巴细胞数量和PD-L1的表达明显升高。随后，他们又注射结肠癌细胞系CT26于小鼠双侧背部皮下,构建结肠癌皮下转移模型。RFA治疗一侧肿瘤，对侧肿瘤的生长受到短暂的抑制，69d后对侧肿瘤继续进展。RFA后第3天，对侧肿瘤组织中调节性T细胞(Treg)百分比开始降低,CD8+T细胞与Treg的比率增加，免疫平衡向抗肿瘤免疫倾斜；RFA后第8天，对侧肿瘤组织中Treg的百分比即回升，CD8+T细胞与Treg的比率显著降低(P0.001)；同时发现,RFA后第3天，

14、对侧肿瘤组织中PD-L1的表达明显上调，RFA后第8天PD-1的mRNA水平比第3天增加了3倍。最后，研究者应用RFA联合抗PD-1治疗结肠癌皮下转移模型，发现对侧肿瘤中出现持续的CD8T细胞介导免疫反应CD8+T细胞与Treg的比率升高进而抑制肿瘤生长。迄今为止,RFA联合免疫治疗初始不可切除性CRLM的研究仅限于临床前研究。随着人们对肿瘤免疫以及免疫治疗的深入研究，RFA联合免疫治疗方案必1专有更宽广的应用前景。3 .RFA辅助手术切除治疗初始不可切除性CRLM:(DCRLM同时累及左右半肝时，切除一侧较大的转移灶，消融另T则较小或位置较深的CRLM,以便保留更多的肝实质；(2)手术切除C

15、RLM转移灶后，RFA消融切缘确保安全边界。RFA辅助肝切除术方案扩大了手术治疗的适应证,使得部分初始不可切除的CLRM获得与初始可切除的CLRM相当的疗效。Imai等筛选出31例RFA辅助肝切除术治疗和93例行肝切除术治疗的CRLM患者进行匹配分析。手术治疗的目的是RO切除所有可发现的癌灶，如果单纯肝切除术无法实现RO切除,则联合RFA实现癌灶完全消融。RFA辅助治疗适用于对侧肝转移瘤3个,剩余肝脏内肿瘤最大径3cm,或位置深在的癌灶。生存分析显示，联合治疗组与肝切除术组相比，患者的总生存率(57%比61%P=0.649)和无复发生存率(19%比17%P=0.865)差异均无统计学意义。虽然

16、联合治疗中的局部复发(消融部位或切缘表面)更常见(29%比12%zP=0.032),但两组之间的肝内无复发生存率差异无统计学意义(35%比33%,P=0.705)o三、RFA辅助ALPPS治疗CRLM联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(associatingliverpartitioningandportalveinocclusionforstagedhepatectomALPPS)的出现进一步提高了初始不可切除性CLRM的治疗水平。ALPPS的优点是在短期内迅速增生残余肝脏体积(futureliverremnantvolume,FLRV),使更多初始不可切除性CLRM获得二期切除机会。但是,ALPPS术后的并发症发生率(术后胆漏和腹腔感染等)和死亡率均较高。ALPPS注册中心一项关于ALPPS手术治疗486例CRLM的研究显示,术后主要并发症发生率高达39%,术后90d死亡率为7%o针对ALPPS和两期肝切除术(two-