临床低尿酸血症原因、肾性低尿酸血症、基因突变影响肾小管对尿酸转运机制及低尿酸血症治疗原则.docx

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1、临床低尿酸血症原因、肾性低尿酸血症、基因突变影响肾小管对尿酸转运机制及低尿酸血症治疗原则尿酸是机体喋吟代谢的最终产物，在肝脏中经过黄喋吟氧化酶氧化产生。肾脏是维持机体循环尿酸水平的重要调节者，负责机体内总尿酸排泄量的60%70%喋吟代谢紊乱以及肾脏排泄功能受损均会导致血清尿酸水平变化。低尿酸血症原因一直以来关于高尿酸血症研究较多，但随着低尿酸血症患病率的增高(2%),引起低尿酸血症的原因繁多，而且其对机体各方面的影响不亚于高尿酸血症。造成低尿酸血症的原因有尿酸生成障碍和排泄增加两方面，见下表：分类产生低下排泄亢进遗传性 黄瞟吟尿症(HX) 瞟吟核昔磷酸化酶(PNP)缺乏症 磷酸核糖焦磷酸(PR

2、PP)合成酶缺陷症 家族性肾性低尿酸血症 Fanconi综台征 Wilson病 抗尿激素分泌异常综台征(SADN)非遗传性重症肝病使用黄噤吟氧化酶抑制齐11,如别瞟吟醇、非布司他 恶性肿瘤 糖尿病 药物：磺胺类、甘露醇、苯溪马隆、大剂量水杨酸等肾性低尿酸血症由于肾小管对尿酸重吸收障碍和(或)分泌亢进，尿酸排泄增加所致的低尿酸血症称之为肾性低尿酸血症(RHUe。RHUC是一种遗传异质性肾小管疾病，发病率为0.12%0.72%,其特征是肾小管重吸收尿酸受损，血清尿酸水平12%)oRHUC患者临床上通常无症状，或仅表现为血尿，部分可能会出现肾结石、运动诱发的急性肾损伤(EIAKI)和慢性肾脏病等并发

3、症。血尿酸低于120mol/L伴有FEUA12%即可诊断RUHC,但需排除Wilsons病、FanCOni综合征、药物导致的肾小管损伤等。基因突变影响肾小管对尿酸转运机制尿酸由肾小球完全滤过后，98%在近端小管Sl段主动重吸收,50%在S2段分泌，40%44%在S3段分泌后重吸收，除了滤过外，其余代谢过程均需要尿酸转运蛋白参与。尿酸盐转运蛋白1(URATl)和葡萄糖转运蛋白9(GLUT9)均属于尿酸重吸收转运蛋白，且均在肾近端小管表达，通过对尿酸的重吸收发挥作用。目前，已经明确两种与肾性低尿酸血症相关的基因突变：1) RHUCl型：由编码URATl的SLC22A12基因突变引起，影响肾小管管腔

4、与上皮细胞中的尿酸转运；2) RHUC2型：编码GLUT9的SLC2A9基因缺陷引起，患者肾近端小管细胞的顶膜和基底外侧膜均处于病理状态，从肾小管腔吸收的尿酸盐即使可以由顶膜上的转运蛋白转运，但尿酸不能从基底膜外流尿酸重吸收功能几乎完全丧失。低尿酸血症引起AKI机制运动诱发的急性肾损伤发病机制尚不清楚，而活性氧（ROS）引起的肾脏内循环紊乱被认为是主要原因。尿酸是人体内含量最多的还原性物质，参与氧化还原反应，清除氧自由基，可在氧化应激时保持内皮舒张。剧烈运动等原因产生的活性氧在健康人群中被尿酸和其他氧自由基清除剂迅速清除。RHUC患者对ROS清除不足，随后激活血管收缩因子，收缩肾血管引起缺血性

5、肾损伤。由于已知肾血管收缩通过激活肾素-血管紧张素系统和血压升高引发进一步的血管收缩和氧化应激，EIAKl患者被认为表现出氧化应激和血管收缩之间的恶性循环：氧化应激加剧血管收缩，血管收缩导致更多的氧化应激，最终导致急性和严重的肾损伤（图3）。管腔小管GLUT9GLUT9尿酸（+）0AT4OATB就苑子（一OATlOURATl0AT2OATl顶端膜基底外侧膜图2肾性低尿酸血症的发生机制及肾脏并发症（OAT：有机阴离子转运蛋白）RHUC患者的AKI发作除了剧烈运动作为诱因外，还可能涉及多种遗传因素，如性别、年龄、其他尿酸盐转运蛋白的序列变异，以及非遗传因素如饮食、药物、环境等的参与。低尿酸血症治疗

6、原则在某些病例中，低尿酸血症是机体某个疾病的表现，本身并不需要治疗。因此需要明确导致低尿酸血症的具体原因，对因治疗。如低尿酸血症反映了尿酸排泄过多，并可能诱发尿酸性肾结石以及运动诱发急性肾衰竭时，则需要采取治疗。一般措施包括运动后确保摄入足量的液体防止AKI复发。推荐低尿酸血症患者，尤其是尿酸水平低于1.0mg/dL（59.5mmolL）的患者食用富含抗氧化物质的食物，谷胱甘肽、-生育酚（维生素E）、维生素C以及B胡萝卜素。小结肾性低尿酸血症平时无症状，部分患者可在常规体检时发现不明原因的低尿酸血症或肾结石，部分患者于剧烈运动后发生AKI,常伴有恶心呕吐或腰腹痛，甚至出现可逆性后部脑病综合征等神经系统症状。其发病突然，易被漏诊、误诊。对于体检提示低尿酸血症（血尿酸120HmOl/L）的患者，需检测肾功能、尿肌酊、尿酸水平，以计算尿酸排泄率，明确是否存在肾性低尿酸，同时排除其他引起低尿酸血症原因。临床疑诊为RHUC的患者需完善家系及基因筛查。AKI发生时，给予对症支持治疗后肾功能一般可恢复正常，总体预后良好，但有少数RHUC患者AKI反复发作导致慢性肾脏结构改变。