2型糖尿病患者的骨密度变化相关危险因素分析与骨折风险和应对策略探讨.docx

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1、当前，2型糖尿病在世界范围内呈流行趋势，我国情况同样不容乐观。我国糖尿病的患病率高达11%左右,大陆糖尿病患者总人数估计为1.298亿(男性7040万，女性5940万)K2型糖尿病可造成多种并发症，例如：糖尿病大血管病变、视网膜病变、肾脏病变、神经病变，带来巨大的疾病负担。2型糖尿病患者的骨折风险同样不容忽视，2型糖尿病患者严重椎体骨折与全因死亡率有关。糖尿病患者可以在相对于非糖尿病人群较高的骨密度下发生骨折，而且现有的骨密度测量方法，如双能X线会低估2型糖尿病患者的骨折风险，此外各种降糖治疗也可能对骨代谢产生影响2o所以，“如何管理2型糖尿病患者的骨折风险”就成了一个棘手的问题。2型糖尿病的

2、代谢特点以及对骨骼的影响糖尿病是骨质疏松性骨折的等危症。骨强度下降、骨质量受损是2型糖尿病患者高骨折风险的内在因素。2型糖尿病的非酶促糖基化反应被认为是造成骨质量下降的原因之一。高血糖导致有机骨基质中糖基化终末产物(AGE)积聚，成骨细胞上存在AGE受体(RAGE),而2型糖尿病患者皮质骨中的AGE水平较高。AGE的积聚会使骨基质中的I型胶原变硬，骨强度下降，骨脆性增加，并能促进成骨细胞凋亡2。除骨胶原的非酶促糖基化反应外，造成糖尿病骨脆性增加的原因是多方面的，涉及糖尿病病程、胰岛素抵抗、骨髓脂肪堆积以及较低的骨转换水平等。而且较大的空腹血糖波动、缺乏维生素D所引起的继发性甲状旁腺功能亢进症等

3、都是造成糖尿病患者骨折风险升高的内因2。有研究发现2型糖尿病患者由糖代谢紊乱引起钙、磷丢失增多，吸收障碍，以及膳食中钙摄入不足，可引发代谢性骨病3。造成2型糖尿病患者骨折的主要外因是患者更容易跌倒。低血糖、夜尿增加、视力下降(视网膜病变或白内障)、平衡功能减退(神经病变、足部溃疡、截肢)、直立性低血压和反应减退等都与糖尿病患者的跌倒及其所引起的骨折有关2。糖尿病治疗药物对糖尿病患者骨代谢的影响1 .曝喋烷二酮(TZD)研究发现服用TZD类药物后，骨折发生率升高。这种情况主要见于罗格列酮，也见于毗格列酮。然而，最新的一项系统综述和Meta分析没有发现此格列酮增加糖尿病患者的骨折风险2o2 .二甲

4、双服有研究发现在校正既往骨折史等因素后，二甲双胭可使任何部位的骨折风险降低19%2但最近一项研究未发现二甲双胭治疗有提高2型糖尿病患者骨密度的作用2o3 .胰升糖素样肽J(GLP-I)受体激动剂对糖尿病患者使用利拉鲁肽和艾塞那肽后骨折发生率的Meta分析显示，前者的骨折风险更低，而后者至少不增加骨折风险2。最近一项Meta分析显示，与其他抗糖尿病药物相比，2型糖尿病患者应用GLP-I受体激动剂治疗，尤其是艾塞那肽治疗后的骨折风险明显下降2o4 .二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂一项来自韩国的全国观察性研究分析了20多万例50岁以上糖尿病患者的降糖药物治疗情况。结果显示，DPP-4抑制剂与二甲双

5、胭联合治疗的骨折风险低于磺腺类与二甲双胭联合治疗2。总体而言，此类药物对骨折的影响偏向于中性2。5 .钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂SGLT-2抑制剂通过促进尿糖排泄、降低体重等多重作用，起到降低血糖的疗效。然而SGLT-2抑制剂会增加肾小管对磷的重吸收，从而可能影响到钙磷代谢，使血磷升高，刺激PTH分泌，造成骨吸收增强2o因此，此类药物对骨骼的影响引起了人们的高度关注。国际多中心的RCT研究没有发现达格列净对2型糖尿病患者骨形成、骨吸收指标和骨密度有影响。在对恩格列净Im期临床试验的分析中，骨折不良事件的发生比例在恩格列净组与安慰剂组和格列美服组之间相当，即恩格列净并不增加骨折

6、风险2。一项巢式对照病例研究显示，与DPP-4抑制剂相比，2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂和其他糖尿病药物并不增加下肢和上肢骨折风险2o6 .-糖甘酶抑制剂有关-糖甘酶抑制剂对骨代谢影响的报道非常有限，尚不足以得出提示性的结论2。7 .磺胭类药物磺胭类药物对骨折一般呈现至少中性或有益的效果，但应注意用药后的低血糖对跌倒和骨折的影响，尤其当磺胭类药物与TZD类药物合用时，骨折风险高于二甲双胭加DPP-4抑制剂等其他联合用药2o8 .胰岛素多项临床研究显示，胰岛素的应用与非椎体骨折风险升高有关2。需要指出的是,应用胰岛素的糖尿病患者往往病程比较长，并发有多种糖尿病慢性并发症,注射胰岛素后出现低

7、血糖的风险较高，这些都与糖尿病患者发生跌倒和骨折风险增加有关2。因此，胰岛素对糖尿病患者骨折的影响更可能是作为长期糖尿病的一个混杂因素。2型糖尿病患者降低骨折风险的应对策略我国2019版糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识2对2型糖尿病的管理给出了明确的建议：1 .控制血糖是关键虽然有研究提示严格控制血糖并不一定带来骨折风险下降的益处，但多项研究提示较差的血糖控制会增加2型糖尿病患者的骨折风险。因此，对糖尿病患者而言，控制血糖仍然是首要的关键问题，应平稳降糖，避免低血糖，减少糖尿病相关的各类并发症。2 .谨慎选用降糖药物对于高骨折风险糖尿病患者，应该选用不影响骨代谢、甚或有骨保护作用的降糖药物，

8、如二甲双胭、GLP-I受体激动剂；对绝经后妇女或高骨折风险的男性,避免使用TZD类药物，尤其避免联合使用磺胭类药物和TZD类药物；对SGLT2抑制剂卡格列净所出现的骨折发生率升高问题，虽然尚未在其他研究中得到重复，但要引起重视，尤其当患者为有心血管疾病风险的老年人，或基线肾小球滤过率低或正在进行大剂量利尿剂治疗时，需评估其骨折风险。3 .倡导健康生活方式运动有助于改善骨强度和骨骼生物力学性能。糖尿病患者应该改变生活方式，适度运动，均衡饮食，补充足够的钙和维生素D。此外，还应减少钠盐摄入,戒烟。但糖尿病患者也要注意调整进食和胰岛素剂量，避免低血糖后的跌倒。2型糖尿病患者的抗骨质疏松治疗总体而言，

9、无论是骨吸收抑制剂，还是骨形成促进剂对糖尿病患者都能起到降低骨折风险的作用。但在对糖尿病患者进行抗骨质疏松药物治疗时，需考虑其特殊性。糖尿病患者常患有不同程度的糖尿病肾病，也可能有胃肠道并发症，因此在应用抗骨吸收制剂前，需仔细评估糖尿病患者的肾功能，了解其胃肠道症状。由于2型糖尿病患者药物使用多，依从性偏差，进行抗骨质疏松治疗时尤其要注意患者依从性的问题。1 .双瞬酸盐双瞬酸盐是一种抗骨吸收药物，广泛用于原发性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松的治疗4。回顾性研究发现，接受双瞬酸盐治疗的骨质疏松患者经过810年治疗后，2型糖尿病风险下降30%。然而需要注意的是口服双麟酸盐后少数患者可能发生胃肠道不

10、良反应。同时，若患者存在肠吸收不良，也可能影响双瞬酸盐的吸收。另外对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物；当患者肌酎清除率小于35mLmin,应该禁用双麟酸盐类药物4。2 .甲状旁腺素1-34PTH(I-34)PTH(I-34)是一种促骨形成制剂，具有提高骨密度、改善骨质量的作用。在人体研究中，PTH(I-34)可降低糖尿病和非糖尿病患者的新发骨折率，糖尿病并不影响PTH(I-34)对糖尿病患者的骨折疗效，两组椎体和总髓骨密度升高没有差异，2型糖尿病患者的股骨颈骨密度升高比非糖尿病患者更为明显2o然而此类药物同样不适用于肌酎清除率小于35mL/min的患者4。另外值得注意的是，PTH(I-34)

11、(如特立帕肽)需要每天皮下给药，这可能会降低患者的治疗的依从性。3 .激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂(SERM)来自两项大型临床试验(WHl和HERS)的结果提示，激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬可改善高胰岛素血症绝经后妇女的胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌2。此类药物与雌激素受体结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生的风险。然而SERM不适用于有静脉栓塞病史及有血栓倾向者和子宫内膜癌症状和体征者。而且SERM同样禁用于肌酢清除率小于35mL/min的患者4。4 .核因子*B受体活化因子配体(RANKL)抑制剂今年在我国正式上市，用于骨折高风险绝经后妇

12、女骨质疏松症治疗的地舒单抗(DenOSUmab)是RANKL的全人化单克隆lgG2抗体，对人RANKL具有高度亲和力和特异性。该药物可阻止RANKL与RANK的结合，抑制破骨细胞的形成、功能和存活5,6。地舒单抗的治疗效果较好，而且长期疗效同样得到了证实。在国外长达三年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，以及随后进行的七年延长试验(FREEDoM以及FREEDoMEXtenSion临床试验)中，地舒单抗治疗可以持续提升患者各骨骼部位的骨密度5,6。该试验同时发现地舒单抗可显著增加骨质疏松症合并糖尿病患者的骨密度，降低其椎体骨折的风险(图1)7。地舒单抗治疗相对安全，具有较低的不良反应发生

13、率。值得注意的是，地舒单抗因为不经过肾脏代谢，所以适用于因肾功能异常等无法使用双瞬酸盐和特立帕肽治疗的患者。而且地舒单抗使用方便，半年一次皮下注射，患者对其治疗有较高的满意度和依从性8。长!使用地舒单筑治”安S荆FRIE(X)MIfl 9.10is长使用*肝抗理疗I2S3安IB剂 价折网Bt (nN)H柄伊数(N) mm wmemfyIW* IM S安Ir例腾投力博舒筑治疗WKKrM&SJIX图1FREEDOM及FREEDOMExtension研究中地舒单抗治疗较N安慰剂可以降低患者锥体骨折发生率7总体而言，2型糖尿病患者的抗骨质疏松药物治疗，在通过阳光照射或补充普通维生素D,使血清25-羟维

14、生素D水平达到充足状态的同时，可以采用抗骨吸收制剂或骨形成促进剂，其基本使用原则、方法和疗程同原发性骨质疏松症2o但考虑到糖尿病患者的特殊性，抗骨折及骨质疏松的具体治疗和管理策略还应紧密地结合患者的自身情况，同时2型糖尿病患者仍然应该积极进行糖尿病治疗。2型糖尿病患者骨密度变化的相关危险因素分析随着人们生活方式的转变和老龄化进程的加快,我国糖尿病的患病率显著增加。2017年流行病学调查显示,我国成人的糖尿病患病率为11.2%,其中2型糖尿病占比超过90%1o糖尿病可导致多种并发症,如糖尿病肾病(diabetickidneydisease,DKD)糖尿病视网膜病变、糖尿病足等,且越来越多的证据表

15、明“糖尿病骨病”也是糖尿病并发症的一种2。最近的研究显示,在中国约37.8%的2型糖尿病患者合并骨质疏松,并且多数患者未进行规范骨质疏松治疗4。脆性骨折是骨质疏松最严重的并发症,会导致老年人致残率和死亡率的增加,给家庭及社会带来沉重的医疗与护理负担。研究显示,2型糖尿病是脆性骨折的独立危险因素16oMeta分析结果显示,与非糖尿病人群相比,2型糖尿病患者发生椎体骨折风险增加1倍撅部骨折的风险增加70%,踝部骨折风险增加24%l8o因此,在糖尿病高发病率的情况下,探究2型糖尿病患者骨折发生风险的危险因素将有助于临床上预防骨折的发生。糖尿病患者骨折发生风险升高的具体机制尚未完全阐明。骨密度是决定骨

16、折发生风险的最重要因素,在FRAX软件计算的骨折发生风险模型中,股骨颈骨密度是重要的参考指标。研究显示,长期暴露于高糖环境可通过多种分子机制导致骨形成下降、骨微结构的损害9。此外,糖尿病微血管并发症的患者皮质孔隙度增加和骨微结构改变可能与骨转换降低相关10,且糖尿病患者的骨折愈合时间明显延长11。DKD作为常见的糖尿病微血管并发症,是一种以持续性蛋白尿和肾功能进行性下降为特征的临床综合征12,其可能导致糖尿病患者低骨强度U引以及骨密度丢失率加快14,其发生机制可能与DKD导致的活性维生素D合成障碍、继发性甲状旁腺功能亢进、异常的骨转换有关15-16。但目前为止大部分研究为横断面研究,且该结论尚未明确,亟需要