右美托咪定在焦虑、抑郁、睡眠障碍中的研究进展2023.docx

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1、右美托咪定在焦虑、抑郁、睡眠障碍中的研究进展2023右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种新型镇静药物，主要通过高选择性激活2肾上腺素能受侬alpha2adrenergicreceptor,2-AR)发挥镇静、镇痛、中枢性抗交感等作用，被广泛应用于临床麻醉和重症监护治疗病房(intensivecareunit,ICU与其他镇静类药物不同，Dex可以通过内源性促进睡眠通路，产生类似非快速眼动睡眠(non-rapideyemovementsleep,NREM),并且在一定剂量范围内保留机体的唤醒功能。近年来的研究发现,Dex可以快速调节焦虑、抑郁、狂躁等负面情绪，同时具有神经保

2、护作用、成瘾性低等特征，在治疗精神障碍方面具有独特的优越性。因此，本文将重点讨论Dex在焦虑、抑郁、睡眠障碍中的应用，探讨其在精神病学领域中的潜在价值，为临床精神障碍的治疗提供新的思路。1 DeX在焦虑中的应用焦虑是一种以恐惧、紧张、忧虑和烦躁为主的情绪反应，当其症状强烈或持续存在时，可能发展为病理性的焦虑状态或焦虑障碍，导致心率加快、头晕、头痛、肌肉紧张等躯体不适，甚至影响患者的日常功能。病理性焦虑通常需要接受临床治疗，一线治疗主要包括选择性5混色胺(5hydroxytryptamine,5-HT)再摄取抑制剂、5HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及认知行为疗法。然而，这些治疗方案的起效时间长达

3、数周，患者往往因神经敏感性增加在治疗初期便停止治疗，导致疗效减弱。此外,对于急性焦虑的患者，常使用苯二氮类药物进行治疗，但可能带来嗜睡、记忆受损、运动协调障碍以及成瘾性等风险。因此，寻找一种快速起效且副作用小的抗焦虑治疗方案具有重要的临床意义。1.1 DeX抗焦虑的机制目前，焦虑产生的确切机制尚未明确，有研究认为蓝斑去甲肾上腺素能神经系统(locuscoeruleus-noradrenergicsystem,LC-NE)的过度激活是急性应激引发焦虑的关键因素,而选择性抑制LCNE神经元活动可以预防焦虑的产生。DeX作为一种高选择性的2AR激动剂，可以通过激活中枢突触前膜的o2AR,降低LC-N

4、E神经元活性。因此，Dex在应激条件下可能具有抗焦虑疗效。这一假设在动物研究中得到证明，Ji等在研究创伤后应激障碍大鼠模型时发现,通过腹腔重复注射20gkg的Dex可以加快恐惧记忆的消退，有效减轻焦虑症状。同时，Dex对慢性疼痛相关的焦虑也具有一定保护作用。有研究发现，腹腔内注射低剂量(4gkg)的Dex可以降低前扣带皮质中谷氨酸能神经元活性，从而减轻前扣带皮质过度活跃引发的慢性疼痛相关的焦虑行为。此外，DeX还可能通过调节氧化应激反应和抑制炎症因子的释放,减轻焦虑的发生,并且在轻微肝性脑病和脑出血模型中得到了验证。目前，关于Dex的抗焦虑机制尽管已有初步的探讨，但仍需要进一步的研究加以验证。

5、1.2 术前焦虑据统计报道，40.5%的成年人和67.6%的儿童在术前经历着不同程度的焦虑。术前焦虑给患者带来不良就医体验的同时，还可能加剧术中循环波动、增加阿片类药物使用、延长住院时间以及增加远期病死率等。因此，针对术前焦虑的解决方案在临床上备受关注。目前多项研究表明，DeX可以迅速缓解患者的术前焦虑情绪。静脉注射是DeX最常见的给药方式,起效快,分布半衰期约6min,但对于配合欠佳的患者而言，静脉通道的建立常面临着挑战。另外，Konia发现,口服5gkg的Dex可以缓解严重自闭症患者的焦虑情绪，并达到满意的镇静效果。然而，口服给药起效时间较长,生物利用度仅16%,需要使用大量药物。相比之下

6、,Dex经鼻给药可以直接进入中枢神经系统，避免肝脏首过效应，在生物利用度和起效时间方面优于口服给药，且无需开放静脉通道，患儿配合度高，目前已在临床上广泛应用。一项包含13项研究、1168例参与者的荟萃分析表明，与咪达嗖仑、可乐定、氯胺酮等药物相比,在麻醉诱导前使用DeX经鼻给药,能更有效地缓解患JL与父母分离时的焦虑情绪，并减少围手术期镇痛药物的用量，降低给药刺激以及术后恶心呕吐的发生率。值得注意的是，Bromfalk等研究发现,术前口服咪达嗖仑在抗焦虑效果上优于Dex经鼻给药，但后者在获得患儿配合及提供适度镇静方面表现更佳。13非侵入性影像学检查中焦虑随着医学技术的发展，非侵入性影像学检查已

7、成为临床诊断的重要工具,主要包括：X射线成像、计算机断层扫描术、核磁共振成像、超声波以及正电子发射断层扫描。然而，高达51%的患者在接受非侵入性影像学检查之前或期间存在焦虑情绪,其原因包括：漫长的等待时间、对结果的担忧、封闭的空间、巨大的噪声以及必须长时间保持静止。这种焦虑情绪可能干扰工作流程，降低患者对检查的接受度，甚至影响图像质量，浪费扫描时间。因此，临床上常使用程序性镇静的治疗方案来减轻患者的焦虑情绪，以提高检查的成功率。Dex作为程序性镇静的常用药物，对呼吸、循环的抑制作用小，并且在无静脉通道的情况下，可经过口服、经鼻和肌内注射等方式给药，儿童配合度高，因此在手术室外的镇静运用中具有独

8、特价值。部分学者认为，相比静脉注射，DeX经鼻给药在儿童接受度、镇静疗效、血流动力学稳定以及父母满意度等方面更具有优势。此外，多项研究已经证明，经鼻给予3.04.0gkg的DeX可以在计算机断层扫描术、核磁共振成像、心脏超声等检查中为患儿提供令人满意的抗焦虑和镇静效果，有效率为74%95%,起效时间为1520min,且安全性较高。然而,针对检查耗时较长或配合度极差的患者，使用Dex经鼻给药联合丙泊酚、咪达嘤仑、七氟酸等药物可获得更佳的镇静疗效。综上所述，Dex可以快速缓解患者在医疗环境下的焦虑症状。尽管与苯二氮类药物的疗效优劣存在争议，但Dex具有多种给药途径，即使在没有静脉通道的情况下仍可使

9、用，尤其是经鼻给药途径在提高患者合作度方面具有明显优势。2Dex在抑郁中的应用抑郁障碍是指各种原因引起的以显著而持久的情绪低落为主要特征的一类心境障碍，部分患者伴随着精神症状，如焦虑、运动性激越、妄想等，甚至存在自伤、自杀行为。抑郁障碍不仅对个人身心健康造成严重影响，同时也给家庭、社会带来了沉重的负担。目前，药物干预是临床抗抑郁治疗的主要策略，可在一定程度上缓解患者的抑郁情绪，但是受到疗效延迟、缓解率低以及副作用严重等方面的限制。据报道，仅有28%的患者在接受标准抗抑郁药物治疗的8周或之后达到缓解。更重要的是，在使用抗抑郁药物的第1个月内患者的自杀风险明显上升，尤其是在治疗后的第1天至第9天。

10、因此,寻找一种更加有效且短时间内发挥作用的抗抑郁治疗方案，对预防患者的自杀行为和提高远期预后具有重要的临床意义。Shams和日-MaSry首次发现,在电惊厥疗法患者的麻醉管理中，与氯泊酚（氯胺酮和丙泊酚的混合制剂）单独使用相比，Dex联合氯泊酚能够获得更显著的抗抑郁效果和更低的躁动发生率，并且治疗过程中血压和心率仅轻度降低。同时，Dex可能通过抑制N-甲基-D天冬氨酸受体亚基NR2B的过度上调进而改善电惊厥疗法导致的学习和记忆障碍。此外，拮抗含有NR2B亚基的N-甲基Q天冬氨酸受体是氯胺酮发挥快速抗抑郁作用的潜在机制。基于以上发现，人们开始探索Dex是否单独具有抗焦虑疗效。在抑郁障碍产生的众多

11、因素中，单胺类神经递质假说已被广泛证明，即大脑中去甲肾上腺素、5-HL多巴胺的功能降低导致了抑郁的产生。Moon等的研究结果表明，在接受连续6d的DeX腹腔注射后，小鼠在强迫游泳试验和悬尾试验中的静止潜伏期显著缩短，同时大脑内的色氨酸羟化酶、5+IT和多巴胺受体D1表达增加，而酪氨酸羟化酶表达降低。这提示Dex可以在较短时间内改善睡眠剥夺所致的抑郁行为，并且其抗抑郁机制可能与调节5-HT和多巴胺神经能系统有关。另一项动物研究揭示，Dex还可以通过促进海马齿状回区的神经再生，剂量依赖性地减轻慢性疼痛所导致的抑郁行为。在临床研究中，一项包含557例受试者的双盲、随机、安慰剂对照研究表明,接受择期剖

12、宫产的产妇在分娩后立即使用Dex可预防产后抑郁的发生。此外，治疗合并躁狂表现的抑郁障碍一直是医学领域面临的重要难题。一项新近研究发现,舌下含服Dex可以快速缓解这类患者的躁狂症状。并且，2022年Dex口腔舌下膜剂已被美国食品药物管理局批准用于治疗双相情感障碍,进一步体现了Dex在治疗躁狂合并抑郁患者中的独特优势。综合临床前及临床研究结果，Dex在作为抗抑郁治疗的辅助手段、单一疗法或特殊抑郁障碍患者的快速干预措施等方面，都具有潜在的运用价值。然而，现阶段大多数的研究仍处于初步探索，还需要进一步展开大量的随机对照研究，以验证其有效性。3Dex在睡眠障碍中的应用睡眠障碍是指由各种原因引起的睡眠觉醒

13、节律紊乱，导致睡眠质量异常和睡眠行为异常的临床症状。根据世界卫生组织调查，全世界近1/3的人口存在睡眠障碍。睡眠障碍在影响人们生活质量的同时，还与认知功能障碍、心血管疾病、免疫功能下降等密切相关。因此，采取有效措施改善睡眠障碍对患者意义重大。近年来Qex所诱导的镇静状态被认为接近生理睡眠。DeX主要通过抑制LC-NE使得下丘脑腹夕M则视前区去抑制,从而抑制上行觉醒通路发挥镇静催眠作用。在Dex诱导的睡眠期间，大脑中C-FoS蛋白的表达与NREM期高度相似。同时，Akeju等对Dex诱导生产的脑电进行定量分析,结果显示Dex可以产生与N2、N3期睡眠极度相似的状态,这进一步支持Dex可以激活NR

14、EM通路，从而诱导睡眠；并且,Akeju等认为Dex诱导的仿生睡眠似乎可以显著减少镇静催眠类药物带来的神经认知功能不良。3.1 ICU患者的睡眠障碍重症患者在监护病房中面临着急性重病、侵入性医疗干预、频繁的护理和嘈杂环境等多重压力。这些因素相互作用，导致患者的昼夜节律紊乱、睡眠潜伏期延长、睡目殍卒片化、睡眠效率下降以及N3期睡眠和快速眼动睡眠减少。因此，ICU患者通常需要使用镇静催眠类药物以提高对环境和设备的适应性，从而促进睡眠。然而，使用Y氨基丁酸受体激动剂可能会导致睡眠结构的紊乱，甚至引发澹妄。自1999年Dex被美国食品药物管理局批准用于ICU进行镇静以来，已在实际应用中表现出优异的疗效

15、，同时有证据表明它对改善ICU患者的睡眠和澹妄具有积极的影响。在接受机械通气的患者中,夜间注射镇静剂量的Dex可以维持患者睡眠正常的昼夜节律，提高睡眠效率，增加N2期睡眠以及减少睡眠碎片化。对于非机械通气的患者,预防性输注小剂量的DeX可以改善患者的睡眠结构与主观睡眠质量。并且，与其他镇静类药物相比，使用Dex可降低患者的澹妄风险和ICU住院时间。这些结果表明Dex可能成为ICU镇静和睡眠管理的理想选择。但DeX可能引起低血压和心动过缓，对于循环系统不稳定的重症患者应谨慎使用。3.2 围手术期睡眠障碍睡眠障碍在围手术期患者中普遍存在。由于医院环境、焦虑、疼痛、对外科手术的担忧等因素影响，38.

16、2%79.1%的患者存在术前睡眠障碍。术后又因手术创伤、麻醉和镇痛药物的使用等因素，进一步引起或加重睡眠障碍。睡眠障碍给围手术期患者带来较差就医体验的同时也增加了疾病并发症的发生率和病死率。近年来一些的研究表明，Dex在术前、术中及术后三个阶段的使用，均可显著改善患者围手术期的睡眠障碍。对于术前焦虑失眠的患者，手术前夜使用Dex经鼻给药可以缩短当日的入睡潜伏期、延长睡眠时间并提高患者的睡眠满意度。一项包含22例研究的荟萃分析结果显示,术中或术后静脉输注Dex可以改善术后短期内的睡眠质量，并且Duan等发现低剂量组的疗效优于高剂量组。值得注意的是，随着Dex的给药方式改变，对睡眠质量的改善也会有所不同。Jin等的研究表明，在接受全馥关节置换手术的患者中，Dex作为局麻药佐剂用于神经阻滞对术后第1夜的睡眠改善效果优于静脉给药。这可能是因为DeX作为局麻药佐剂可提供更好的镇痛效果，减少疼痛对睡眠的干扰。3.3 失眠症失眠症是一种以频繁而持续的