低髓鞘化脑白质营养不良的基因研究进展2024.docx

《低髓鞘化脑白质营养不良的基因研究进展2024.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《低髓鞘化脑白质营养不良的基因研究进展2024.docx（13页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、低髓鞘化脑白质营养不良的基因研究进展2024摘要低髓鞘化脑白质营养不良(HLDs)是一组以中枢神经系统髓鞘形成减少为主要特征的神经退行性疾病，其临床表现多样，患者常有精神运动发育迟缓、运动障碍等问题，部分患者存在癫痫、小头畸形等其他临床表现。目前尚无特异性治疗方案，大部分患者预后不良。近年来，随着基因筛查在临床上的广泛应用，发现了诸多与HLDS相关的致病基因。明确其发病机制和临床表型变得尤为重要。关键词基因；脑白质营养不良，低髓鞘化；神经退行性疾病；研究进展1987年Poser将可以影响中枢神经系统髓鞘代谢的遗传性或代谢疾病定义为髓鞘发育不良性白质疾病1L2015年国际脑白质营养不良协会对脑白

2、质营养不良(leukodystrophies,LE)重新下了定义，LE是一种影响中枢神经系统白质的遗传性疾病，伴或不伴周围神经系统受累，其神经病理学主要特征为神经胶质细胞(包括少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)、星形胶质细胞及其他非神经元细胞或髓鞘异常。LE不包括获得性中枢神经系统髓鞘疾病，包括多发性硬化和感染性、感染后白质损伤等继发性髓鞘疾病2o根据细胞病理学可将LE分为低髓鞘、髓鞘形成障碍、脱髓鞘等。本文主要阐述的是低髓鞘化脑白质营养不良(hypomyelinatingleukodystrophies,HLDsHLDs是一类以中枢神经系统髓鞘形成减少为主要特征的神经退

3、行性疾病,目前根据致病基因不同分为23种亚型。HLDs多依赖于临床表现及头颅磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)表现进行临床诊断，而仅凭临床结果难以诊断，明确诊断目前多依赖于基因测序。早在10年前近半数LE患者没有得到具体的诊断，直至2016年，约80%的LE患者可通过基因测序确诊。未来随着基因检测技术的发展，相信会有更多的LE患者得以确诊。现主要对HLDS相关致病基因及相关表型进行综述。1PLPl及DM20(HLD-1)佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacherdisease,PMD)是由于PLP1基因突变导致。根据临床严重程度，PMD可分为先天型、

4、中间型、经典型、无PLP1综合征、复杂型痉挛性截瘫、单纯型痉挛性截瘫。PLP1基因位于Xq22.2,长约17kb,含有7个外显子,编码由267个氨基酸组成的PLP1及其剪切异构体DM20oPLP1基因缺陷可导致髓鞘和OLS功能异常，从而导致髓鞘形成障碍，导致髓鞘形成减少。根据临床研究发现基因型与临床表型的相关性约70%的PMD患者可归因于PLP1重复突变而约25%的患者为点突变所致30PLP1的重复突变使其蛋白的毒性过度表达，导致神经功能和正常髓鞘化障碍。目前有研究表明，PLP1重复突变导致细胞的线粒体和内质网的形态受损，导致功能障碍，但PLP1复制导致线粒体功能障碍的确切机制尚不清楚3o而P

5、LP1点突变和拷贝数异常的大多数变异均会导致严重的临床表现。点突变会导致内质网中错误折叠的蛋白质积累，触发未折叠蛋白质反应途径或突变PLP1的缺陷运输和融合3oDM20基因突变导致早期有髓鞘结构的低髓鞘化(hypo-myelinationofearlymyelinatedstructures,HEMSHEMS表型的严重程度介于较重的先天性或经典PMD和较轻的纯合SPG2之间。PLP1剪接异构体DM20是通过外显子3内受位点的选择性替代剪接供体位点衍生而成的一个蛋白。这2种异构体的表达在空间和时间上受到严格的调控，因为DM20主要在髓鞘形成之前在发育中的大脑中表达，而PLP1在髓鞘形成和完成这一

6、过程后也有表达。而DM20突变导致了PLP1/DM20的选择性剪接，导致PLP1/DM20比率降低。PLP1/DM20选择性剪接和维持一定比例的PLP1/DM20对早期髓鞘形成很重要4HEMS患者的脑干、小脑白质、视神经辐射、脑室周围白质中缺乏髓鞘，这些结构通常是早期形成的髓鞘，而获得髓鞘化较晚的其他结构则髓鞘化较好。2、GJC2(HLD-2)HLD-2是由于致病基因GJC2突变导致的罕见常染色体隐性遗传病。GJC2位于染色体1q42.13,编码产物为含有439个氨基酸的缝隙连接蛋白47(gapjunctionprotein47,Cx47C47包括2个细胞外、4个跨膜和3个细胞质结构域，包括N

7、-末端和C-末端以及细胞质环。C末端包括各种可磷酸化的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基，是不同筵隙连接通道电压和低PH门控重要组成部分5,GJC2基因属于广泛的连接蛋白家族，主要参与细胞周期的信号转导调控OLs的增殖。GJC2该区域突变可能导致Cx47偶联功能障碍,影响OLs功能而致病。3、AIMP1(HLD-3)多tRNA合成酶复合物是一种特殊的大分子多酶复合物，由9个氨基酰基tRNA合成酶(aminoacyl-tRNAsynthetaseszARS)和3个辅助蛋白氨基酰tRNA合成酶相互作用多功能蛋白质1(AIMP1p43氨基酰tRNA合成酶相互作用多功能蛋白2(AIMP2p38)和氨基酰tRN

8、A合成酶相互作用多功能蛋白3(AIMP3p18)组成。多tRNA合成酶复合物参与蛋白质合成和多种细胞信号通路。ARS是将遗传信息翻译成功能蛋白质所需的管家酶，存在于细胞质和线粒体中，其致病性变体与神经系统病变相关。HLD-3是由AIMP1基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传病。AIMP1位于染色体4q24,编码AIMP1p43oAIMP1是多ARS复合物的关键组成部分。AIMP1基因缺陷可能导致轴突功能损害和继发性髓鞘减少。AIMP1与神经丝轻链相互作用，调节其磷酸化和神经元网络中的组装。AIMP1p43在调节神经丝轻链磷酸化和维持中枢神经系统细胞骨架完整性方面起作用。在AIMPl缺失小鼠中，缺

9、乏AlMPl会导致运动和感觉根中有髓轴突数量显著减少，运动轴突中的神经丝解体，从而导致肌肉萎缩和运动神经末梢变性,AIMP1缺失小鼠表现出明显的神经病变604、HSPD1(HLD-4)HLD-4,也称为MitCHAP60病，是由HSPD1基因突变导致的常染色体隐性遗传病。HSPD1位于染色体2q33.1,HSPD1基因首尾相连,大约包含17kb,由12个外显子组成,无内含子，编码线粒体热休克蛋白60(heatshockprotein60,Hsp60)oHSPD1基因突变除会导致致命性的HLD4外,也会导致其他神经系统疾病,如痉挛性截瘫、髓内化障碍等。HSPD1编码Hsp60oHsp60及其辅助

10、结合蛋白HSPIO产生一种大型、高效的蛋白质编辑机制，促进线粒体输入蛋白质的正确折叠和组装，并纠正线粒体氧化应激下产生的错误折叠多肽。而HSPD1突变可能干扰了Hsp60伴侣复合物的功能，干扰了ATP结合区域，直接接触或未直接接触ATP结合域均有可能发生。而患者尿液代谢筛查检测中乙基丙二酸增加，是短链酰基辅酶A脱氢酶(shortchainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD)缺乏症的表现,早期的研究表明SCAD与Hsp60伴侣的功能相互作用，因此可能是SCAD常见杂合突变导致，与损伤Hsp60功能有关7o5、FAM126A(HLD-5)HLD-5即髓鞘形成不足和先天性白内障(h

11、ypomyelinationandCongenitaICataraC,HCC),是一种由FAMI26A基因突变引起的常染色体隐性遗传病，其特征为HCU进行性神经损伤以及中枢和外周神经系统髓磷脂缺乏。FAM126A位于染色体7p15.3,编码521个氨基酸的膜蛋白，其蛋白被命名为HyccinoHCC是由FAM126A突变导致Hyccin蛋白丢失所致。FAMl26A调节磷脂酰肌醇4-磷酸(phosphatidylinositol4-phosphate,PI4P)的合成,并调节质膜上的PI4P水平。FAM126A是质膜磷脂酰肌醇4激酶复合物的固有成分,该复合物包含PI4K11I吸其转接器TTC7和E

12、FR3oFAM126A的缺乏破坏了小鼠大脑和患者成纤维细胞中PI4K11Ic合物的稳定性。FAM126A基因突变导致OLs中PI4P产生缺陷，导致髓鞘形成减少8o但在FAM126A基因敲除的小鼠中没有观察到相关表型,其中包括髓鞘形成不足。FAM126A是在质膜表达和稳定PI4K11Ic合物所必需的,并且对于果蝇视觉系统中胶质细胞的富集和轴突鞘的形成至关重要。因此，FAM126A敲除的小鼠未表现出相应表型，可能原因在于FAM126B的表达水平高到足以弥补FAM126A的缺失8o而FAM126A对髓鞘形成中起到的作用，可能是通过调节质膜上PI4Knio合物的稳定实现的。6、TUBB4A(HLD-6

13、)HLD-6,即伴有基底核和小脑萎缩的HLDs(H-ABC)是一种由TUBB4A基因突变引起的常染色体显性遗传病。TUBB4A位于染色体19p13.3,共有4个外显子，编码445个氨基酸蛋白质,即B-微管蛋白4Ao此蛋白与-微管蛋白结合共同构成微管结构，微管是细胞骨架的重要组成部分，在有丝分裂、细胞内转运、神经元形态、纤毛和鞭毛运动中起核心作用，在脑发育过程中，微管在调节神经元极化、迁移、突起生长和突触发生等方面起重要作用。TUBB4A变体对微管稳定性和动力学、神经突起生长、树突棘发育和运动蛋白结合的细胞产生影响。微管稳定性和动力学受损、轴突生长缺陷和树突状棘发育形成TUBB4A相关LE的共同

14、分子基础。对驱动蛋白结合亲和力降低可能是导致表型的病理生理学基础907、P0LR3A(HLD-7)xP0LR3B(HLD-8)xPoLRIC(HLD-11)、P0LR3K(HLD-21)P0LR3AxPOLR3B、P0LR1CxP0LR3K的致病性双等位基因变异导致常染色体隐性LE被称为P0LR3-HLDz主要特征为髓鞘形成不足、牙缺失、促性腺功能减退及性腺功能减退。其中P0LR3A突变导致的P0LR3-HLD表型较其他3种基因突变表型更严重。RNA聚合酶ID是一种DNA导向的RNA聚合物，转录编码核糖体5SRNA、tRNA、U6小核RNA等。POLR3A位于染色体10q22.3带中54367

15、bp的基因组区域，由31个外显子组成，编码1390个氨基酸蛋白质，P0LR3A是RNA聚合酶11I最大的亚基。P0LR3B位于染色体12q23.3,P0LR3A和P0LR3B共同构成酶的活性中心。P0LR3AxPOLR3B基因突变使其相应的rRNA和tRNA的转录能力降氐或表达水平降低，他们的突变导致其蛋白在溶酶体中定位,降低了mTOR信号分子活性，从而影响OLS形态分化；而布洛芬作为mT0R信号分子激活剂可以改善OLs的形态学分化10-11oP0LR1C位于染色体6p21.1,编码342个氨基酸，相对分子质量为38.6kD,P0LR1C基因突变可导致RNA聚合酶HI组装受损，影响核导入以及染

16、色质相互作用，减少tRNA或其他小的非编码RNA的转录，这些RNA对CNS髓磷脂发育所必需蛋白质的合成至关重要12P0LR3K位于16p13.3,编码108个氨基酸蛋白质，包含3个外显子，跨度超过7kboP0LR3K基因突变影响POLR3K-POLR3B相互作用,降低了5S和7SLRNA水平，mRNA翻译的核糖体调节中断可能导致患者白质发育异常口318、RARS1(HLD-9)HLD-9是由RARS1基因突变引起的常染色体隐性遗传病。RARS位于染色体5q34,约2.2kb,编码细胞质精氨酰-tRNA合成酶,是ARS家族的一员，通过与同源tRNA的特异性连接进行编码合成蛋白质。RARS基因最常见突变u5AG(p.D2G)导致了细胞中表达蛋白减少,这种突变不会影响酶的结构或者氨基酰化活性，而是降低了酶的活性，并导致细胞内蛋白质降解，表明RARS基因突变导致了功能缺失14J)9、PYCR