2023股骨头坏死的研究与诊治进展年度报告.docx

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1、2023股骨头坏死的研究与诊治进展年度报告时光匆匆，紧张而忙碌的2023年转瞬即逝。回首过去的一年，我们不禁思考对于股骨头坏死的研究与治疗取得了哪些进步？还有哪些需要改进？未来的方向在哪里？为此，本文拟从病理机制、诊断评估、预防干预、药物治疗、手术治疗等角度，对过去一年来的研究工作与进展进行简要回顾和报告，以期为来年的工作提供参考和有益的信息。但由于内容众多，回顾报告难免挂一漏万，不当之处敬请包涵和指正。一.报告背景股骨头坏死(osteonecrosisofthefemoralhead,ONFH)是目前骨科常见的难治性疾病之一也是导致髓关节残疾和关节置换的主要原因之一。其发病率在青年和中年人的

2、骸部疾患中名列前茅，并且从世界范围来看占比还在逐年增高，相关研究更是增长迅速(图1,图2)。据估算,全球现有ONFH患者已逾2000万,其中我国就有约500万至750万例,每年还有约10万至20万的新发病例。国外研究报道，美国每年约有1.5万至2.0万新发病例。ONFH不仅具有很高的致残率，而且对家庭甚至整个国家造成巨大的经济损失和社会负担。在过去的一年里，全球对股骨头坏死的研究热度不减，在疾病的病理机制、影像诊断、非药物及药物治疗、手术治疗等方面均取得了显著的进展0。笔者以中英文股骨头坏死、股骨头无菌性坏死、股骨头缺血性坏死”为主题词或标题，检索PubmedxWebofScience.Coc

3、hraneLibrary和CNKIz共检索到英文论文296篇，中文论文328篇，选择其中约30篇进行简要回顾。图1.全球股骨头坏死研究论文统计(2000-2021)(弓|自AnnTranslMed2023,11(3):155.)图2.股骨头坏死相关研究论文的快速增长趋势(引自AnrlTranslMed2023,11(3):155.)二.病理生理学和分子机制研究进展股骨头坏死的病理机制复杂，2023年的研究仍然主要从酒精性和类固醇相关性股骨头坏死入手,涉及基因、信号通路、MicroRNA.LncRNA等多个方向，取得了一定研究进展。大量的研究从信号转导和信号通路的角度揭示了ONFH的发生和发展。

4、这些通路涉及到诸如血管生成受损、凝血功能障碍和内皮功能障碍等方面。未来研究中纳入这些遗传热点及其对治疗的反应,可能会揭示那些基于多基因风险评分的预测标记，这些标记可以将骨吸收和降解转变为骨重塑从而导致股骨头坏死区域的修复和愈合。在组织病理及微观结构方面，田佳庆等的研究发现类固醇相关性股骨头坏死区域主要分布在股骨头中外侧柱,其坏死面积随着位置内移而减小。止匕外，在坏死周围还发现了散在分布的微小骨折线，这可能是影响股骨头力学承载能力和头内稳定性的重要因素之一（图3,图4）。另外noueT等的研究使用多排计算机断层扫描（MDCT）分析发现，无论是无塌陷的或者轻度塌陷的ONFH患者，其股骨头和髓臼区域

5、的体积骨密度和表观骨体积分数增加，并且更像板状，连接性增加，表明正在发生骨硬化变化。因此，股骨头和额臼区域的软骨下骨小梁微观结构的硬化变化在股骨头塌陷之前都存在。图3.A-D分别为4例激素性股骨头坏死患者左侧股骨正位X射线片,E-H通过用黄色高亮标记上述患者在X射线片中囊性变发生的位置热力图显示囊性变的热点位置一般在股骨头的中外侧柱，与股骨头内压力骨小梁的位置大致重合(引自中国组织工程研究2023z27(31):4996-5001)图4.股骨头囊性变部位的病理结果A-D可见股骨头内囊性变周围出现多处头内骨折线(黄色箭头所示)；E-L中苏木精-伊红病理染色可见囊性变在微观结构上会延伸出多道微骨折

6、线(引自中国组织工程研究2023,27(31):4996-5001)在分子病理方面的研究主要集中在酒精性股骨头坏死及类固醇相关性股骨头坏死(GIONFH)的病理机制探索方面。LeG等的研究通过体内和体外实验发现，m很122模拟物和Lnc-HOTAIRS很NA挽救了间充质干细胞(BMSCs)乙醇诱导的细胞外脂肪生成，同时发现BMSCs中过氧化物酶体增殖物激活受体Y(PPARY)的高表达募集了组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)和组蛋白甲基转移酶(SUV39H1),从而影响了miR122的启动子区域的组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化水平。此外，国内康鹏德教授团队的研究证明了Cx43在BMSCs中的过表达可以促

7、进骨再生，如成骨和血管生成过程所示，表明Cx43可能作为类固醇相关性股骨头坏死治疗的治疗基因靶点。既往的实验研究表明，铁死亡可能与糖皮质激素诱导的股骨头坏死的病理过程有关。Chen等通过生物信息学分析共鉴定出27个参与GIONFH的铁死亡相关差异表达基因（DEGs）。与缺血损伤和调往相关的TLR4、TXNIP和MAP3K5可能作为GIONFH的潜在生物标志物和药物靶点。Zhang等网发现在GIONFH的发展过程中，受损的骨血管内皮细胞和坏死骨激活TLR4NF-B信号通路（图6）,促进丙酮酸激酶M2（PKM2）的二聚化，进而增强缺氧诱导因子-1（HIF-1）的产生，诱导巨噬细胞代谢转化为Ml表型

8、（图5）。考虑到这些发现，通过局部趋化因子调节进行干预，通过将巨噬细胞转换为M2表型来纠正M1/M2极化巨噬细胞之间的不平衡，或抑制M1表型的采用，可能是预防或干预GIONFH的合理方案。广州中医药大学陈镇秋团队鉴定了一种诊断标志物包括两个铁死亡相关基因NCF2和SLC2A1。通过蛋白组学Dataindependentacquisition（DIA）分析证实了这两个基因在健康和坏死区域的差异表达。细胞实验验证了铁死亡相关中枢基因（FRHGS）与铁死亡的联系，初步探究了抗氧化剂牡荆素促进细胞成骨分化的潜在机制。Wang等【如通过在类固醇诱导的股骨头坏死（SONFH）基因表达综合数据集中获得差异表

9、达基因（DEGs）和自噬相关基因的交集来鉴定SONFH中的自噬相关差异表达基因（ARDEGs）。该研究共鉴定了189个与SONFH相关的推定自噬相关基因，并使用PCR验证了下调基因RPL9和RPS6的预测，从而扩展了我们对自噬对类固醇相关性股骨头坏死作用的理解。Yan等通过研究差异表达基因（DEGs）来鉴定股骨头坏死性别差异关键基因及通路。研究结果共鉴定出131个DEGs,其中上调基因76个，下调基因55个。在PPI网络中鉴定出10个枢纽基因，包括SLC4A1、GYPAxCXCL8xIFIT1xGBP5、IFI44xIFI44LxIFlT3、KEL和AHSPo功能富集分析显示，这些基因主要富集

10、于CGMP-PKG信号通路、脂肪酸降解、非酒精性脂肪性肝病、系统性红斑狼疮、造血细胞谱系和NO-CGMP-PKG信号通路。NO-cGMP-PKG信号转导可能在ONFH的发生和发展中发挥重要作用。SLC4A1、GYPAxCXCL8、GBP5和AHSP可能是ONFH进展中性别差异的关键基因，可能是治疗ONFH的理想靶点或预后标志物。因此，进一步深入筛选和验证仍然任重而道远。IL-6, TNF-制殿Y n Mg% C080图5.巨噬细胞极化与成骨作用在类固醇相关性股骨头坏死发展中的关系M0、MI和M2表型均通过激活抑癌素M信号通路而有利于成骨,其中Ml型巨噬细胞对骨形成的影响最大，BMSCS分泌单核

11、细胞和巨噬细胞的主要化学诱导剂趋化因子-2(CCL-2)和趋化因子-4(CCL-4)图6.M1极化巨噬细胞在类固醇相关股骨头坏死发展过程中的激活坏死组织中的损伤相关分子模式与Toll样受体4(Toll-Iikereceptor4,TLR4)结合，随后激活myd88-细胞外调节激酶1/2(ERKl/2)、Ik激酶(IKK)-转录因子核因子Kb途径，导致ThI细胞因子(IFN-y和TNF-a)和HIF-I的产生。IFN-y激活JAKI/2-STATI通路以及随后的STATI磷酸化也被报道与GIONFH的MI巨噬细胞极化相关类固醇相关性股骨头坏死发展过程中成骨与巨噬细胞的相关性=.诊断和评估的进展股

12、骨头坏死的诊断和评估对于有效治疗至关重要（见图7）。若缺乏准确的诊断评估，治疗将无法有效展开。Jiwon等Bi对2019年修订的ARCO分期系统中3A和3B阶段的病理特征及其与骨吸收区域的关系进行了研究。新月征是指平片上股骨头软骨下弧线形透光区，研究发现所有3期病例均存在软骨下骨折。在3A期这些骨折主要由新月彳出41.1%厢58.9%的纤维组织修复区引起;然而，在3B期，纤维组织修复区引起了92.9%的骨折，新月征仅占7.1%,具有统计学意义（P=0.034）o在所有3期患者中，36.7%的患者出现坏死部分骨折，14.9%的患者观察到股骨头扁平。3B期坏死部分骨折（92.9%vs26.0%）和

13、股骨头扁平（71.4%vs4.1%）的发生率高于3A期（0.001）。几乎所有软骨下骨折均位于纤维组织修复区（96.4%）和坏死部分骨折（96.9%）,股骨头扁平往往表现为骨吸收区扩大。因此，ARCO3期的描述按以下顺序反映严重程度：软骨下骨折、坏死部分骨折和股骨头扁平。病变的严重程度增加通常与骨吸收面积扩大有关。KazumaTakashima等研究使用磁共振成像（MRI）评估治疗CoVlD-19后ONFH的发生率【。在41名患者中，没有1例患者主诉能关节疼痛。对26例患者进行了MRI筛查，在COVlD-19感染1个月后的患者（3.8%）中检测到无症状ONFH0这一研究结果提示：医生应注意，治

14、疗CoVlD-19后的患者可能会发生无症状的ONFH。而国内王卫国等13通过回顾性分析76名ARCoII期的ONFH患者（89髓）,研究发现软骨下骨板坏死是影响ONFH塌陷和预后的重要因素。与中日友好医院（CJFH）分型相比，目前使用软骨下骨板坏死的分类对预测塌陷更敏感。如果ONFH坏死性病变累及软骨下骨板，应采取有效治疗以防止塌陷。法国巴黎东大的PhilippeHernigou4,采用机器学习来分析非创伤性性股骨头坏死患者股骨头塌陷风险。作者搜集了900例（1438骸）塌陷前诊断为双侧（428人）或单侧非创伤性股骨头坏死患者资料（FicatzSteinberg,或ARCOI期或II期）,平均

15、随访5年（38年）。股骨头坏死资料随机分为两组：训I练组（80%）和验证组（20%）,两组股骨头塌陷的比例相同。在本组病例中，机器学习预测（初诊后）三年内股骨头塌陷的准确率为81.2%;6月、12月、24月预测塌陷的准确率分别为54.2%、67.3%、71.2%o结果显示：塌陷的高风险因素为：镰状细胞病、采用皮质激素治疗的肝脏和心脏移植、股骨头坏死容积50%（AReO法）。塌陷的中风险因素有：恶性肿瘤（如白血病）、酗酒、红斑狼疮、克罗恩病、皮质激素治疗的寻常型天疱疮、股骨头坏死容积介于40%50%之间（ARCO法）。本研究首次采用机器学习系统对股骨头坏死进行塌陷预测、并对塌陷风险因素进行排序；

16、本研究同时说明股骨头塌陷是多风险因素所致。需要特别指出的是，机器学习在这种多因素进行排列组合的研究中显示极大的优势,实现普通方法难以实现的研究设想和思路。在影像诊断方面，利用深度学习系统结合磁共振成像（MRI）早期诊断股骨头坏死也在蓬勃发展。Shen等口勺开发了基于MRI的深度学习系统，用于检测早期ONFH,并评估了其在临床上的可行性。该研究回顾性纳入了11061张图像，并按7:2:1分为三个数据集。卷积神经网络（convolutionalneuralnetwork,CNN）模型识别早期ONFH的受试者工作特征曲线下面积、准确性、灵敏度和特异性分别为0.98%、98.4%x97.6%和98.6%o主治医生识别ONFH的平均准确度、敏感性和特异性分别为91.7%、87.0%和94.1%;住院医生分别为87.1%、84.0%和89.3%;骨科副主任医师分别为97.1%、96.0%和97.