选择盐型以提高药物API性质.docx

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1、选择盐型以提高药物APl性质目录L什么是盐型12 .什么是药物盐型，它们有什么不同？22. 1.为什么成盐？23. 2.常见的盐形式有哪些？24. 3.为什么要筛选药物盐型25. 4.药物化合物可以有不同的盐形式吗？36. 5.案例一37. 6.案例二33 .盐型的优势44 .盐型筛选的内容44. 1.酸或碱的选择45. 2.同离子效应的规避55.药物盐型选择及筛选方法55. 1.药物盐型选择55. 2.反离子选择56. 3.盐型筛选56 .盐型开发的挑战61. 1.潜在基因毒性杂质66. 2.评估可开发性6.结语61.什么是盐型当游离碱或游离酸的稳定性有问题时，盐型便是优选项。对于可电离的分

2、子，盐型可以改善化合物的理化性质，如溶解度、结晶度、吸湿性、熔点和稳定性等，不仅可以提高生物利用度，还可以提高固态稳定性。发现盐的最可靠方法是进行盐型筛选。盐可以有它们自己的多晶型、溶剂化物和水合物，它们与游离分子的多晶型、溶剂化物和水合物无关。通常，盐型筛选之后会对所选盐的多晶型进行筛选实验。2.什么是药物盐型，它们有什么不同?活性药物分子（APl）大多是酸或碱形式，当游离碱或游离酸的稳定性存在问题时，药物盐型便是优选项，盐型是改善可离子化化合物成药性质的重要策略。这篇内容我们一起了解到底什么是药用盐型，它们对药物有什么影响，以及不同盐型之间有什么区别？2.1. 为什么成盐？我们经常在药物名

3、称后面能够看到其他元素或化合物的名称，如：阿托伐他汀“钙”、双氯芬酸“钠/钾”或氨氯地平“苯磺酸盐”等。实际上，它们就是药物的盐型，比如立普妥（阿托伐他汀钙），扶他林（双氯芬酸钠），NorVaSC（苯磺酸氨氯地平）、LOPreSSOr（酒石酸美托洛尔）、DelSym（氢滨酸右美沙芬）。在药物开发初期，许多先导化合物由于具有独特的结构，且有活性或潜在活性，可能因为活性小、选择性不高、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点，不能直接作为新药来开发。幸运的是，可以对该化合物的结构进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。成盐、引入极性基团、降低脂溶性、构象优化和前药修饰等都是改善先导化合物策略

4、。2.2.常见的盐形式有哪些？许多化合物可以通过改造成盐型来改善其性质。实际上，在美国上市的超过50%的药物都是盐型。常见的酸式盐有盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、枸椽酸盐、氢澳酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、硬脂酸盐、戊酸盐及硝酸盐等。常见的碱式盐有钠盐、钙盐、钾盐、锌盐及葡甲胺盐等。2.3.为什么要筛选药物盐型某些母体化合物有独特的特性，在人体内无法被吸收或利用时，可以通过将药物改造成盐型药物，使其在体内有更好的吸收度和生物利用度，如“阿托伐他汀钙”比“阿托伐他汀”有更好的吸收和溶解特性。不同盐型的理化性质可能具有显著差异，因此

5、，需要对盐型进行筛选，获取最具优势的盐型。在新药研发早期阶段，将候选化合物制备成盐型是一种重要的开发手段，无论目的是在于改善活性物质的成药性，还是需要对化合物进行专利保护或突破。以下是盐型的潜在优势列表：改善吸收：改变药物的溶解度和溶出速率。提高稳定性：改善药物对热、光或湿度的稳定性。降低吸湿性：改善药物的储存及稳定性能。改善渗透性：改善药物穿透膜或其他屏障的能力。改善用药依从性：改变味道、气味或给药途径，提高患者用药依从性。改善药效：反离子的药理行为可能会降低副作用。减少注射剂在注射过程中产生的疼痛。改变熔点或其他性质，使APl适用于新的剂型。提高药物纯化、处理和加工工艺的便利性。改善与辅料

6、的相容性。扩大专利保护范围。2.4.药物化合物可以有不同的盐形式吗？盐型筛选的目标是选择最适合药品开发的盐型，在此期间，研发人员会筛选出一系列可选盐列表，然后将药物制备成各种盐型，不同的盐型可以使药物有不同的药代动力学特征，而不同的特征也会影响到药物的成药性。因此，虽然在大多数情况下上市药物只有一种盐型（例如阿托伐他汀钙），但由于有不同的应用场景，母核化合物也可能存在许多不同的盐型（如钙产品，包括碳酸钙和柠檬酸钙），不同的盐型产品上市也会有独有的药物名称或专利。2.5.案例一双氯芬酸，有Cambia（双氯芬酸钾）及扶他林（双氯芬酸钠）两种盐型化合物，其钾盐比钠盐更易溶于水，也更容易被吸收。通常

7、，吸收越快，起效时间越短。双氯芬酸钾更容易被吸收，并迅速发挥疗效，可开发为一种速效镇痛药，用于需要立即缓解炎症性疼痛的患者。在用药方面需要注意的是，如果患者患有高钾血症，则不能使用双氯芬酸钾来进行治疗，但可使用双氯芬酸钠作为治疗药物。2.6.案例二美托洛尔有两种不同的酸式盐形式，分别对应ToProIXL（琥珀酸美托洛尔缓释片)与LOPreSSOr(酒石酸美托洛尔)两种药物。琥珀酸的溶解度较酒石酸的小，可使药物在长时间内以零级速率释放，使血药浓度稳定，峰谷波动小。此外，酒石酸美托洛尔片为普通片剂，具有吸收迅速、达峰时间短、代谢迅速和血浆半衰期短(35h)的特点。而琥珀酸美托洛尔为缓释制剂，与酒石

8、酸盐比较，琥珀酸美托洛尔在降低心力衰竭患者死亡率方面更有效。3 .盐型的优势需要使用活性药物成分(APl)的盐形式来开发药物制剂的原因有很多，最常见的原因是APl的固态特性不适合进一步开发。通常会进行一系列实验和筛选程序来确定盐的形式。成盐可以改善药物分子理化性质，显著提高溶解度和溶解速度，提高其成药性的有效手段之一，还可改善药物依从性，提高药物稳定性，减少其不良反应，而且在药物开发中，还可利用成盐来延长药物的专利保护期或规避其专利保护。对于碱性药物，最常见的盐形式是盐酸盐，所有碱性药物盐的约60%是盐酸盐。盐酸(HCD是安全的，而氯在体内含量丰富，这是一个非常便宜的选择，而且由于它是一种强酸

9、，它会与大多数碱性化合物形成盐。反之，对于酸性药物，钠盐占主导地位，因为它也丰富且安全。如果盐酸盐或钠盐不成功，还有很多其他选择，比如硫酸盐、磷酸、钾盐、钙盐等等。酸性和碱性药物的盐通常比其相应的酸或碱形式具有更高的溶解度。比如，相对于游离酸形式，盐在固体周围的溶液扩散层中具有较高溶解度，因此弱酸性化合物的盐形式在胃肠PH条件下的溶出率远高于其各自游离酸形式的溶出率。4 .盐型筛选的内容与游离碱形式相比，在固体形式筛选过程中，盐形式更常以水合物形式获得。盐型筛选的最终目标是选择结晶性好、低吸湿性、稳定性好的盐型。反离子、溶剂和结晶是影响筛选结果和最终盐型选择的三个关键因素。4.1.酸或碱的选择

10、成盐药物研制的关键在于选择与药物成盐的酸或碱，而酸或碱的选择需要考虑其pKa值和安全性以及成盐后的给药途径及剂型等因素。4.2.同离子效应的规避成盐药物所用溶剂中若含有与盐相同的离子，盐则会因为同离子效应而显示出比预计低的溶解度和溶出速率。经过初步广泛的盐型筛选实验后，最初的盐型列表可能会减少到两种或三种有希望的盐，其中可能包括钠盐或盐酸盐，但它们的固态特性可能不是最佳的。随后根据盐的结晶度、熔点、吸湿性、物理化学稳定性和晶型等因素确定药物的最终盐型。5 .药物盐型选择及筛选方法6 .1.药物盐型选择基本要求：（1）高结晶性；（2）低吸湿性；（3）不同PH条件下的水溶液稳定性；（4）在加速实验

11、中呈现优良的化学和固态稳定性。5.2.反离子选择酸pka+2药物PkaW碱pka-25. 3.盐型筛选1）制备得到各种盐型，确认盐型；2）评价盐型的各项性能2.1） 吸湿性实验，选择无吸湿或吸湿小的盐型；2.2） 溶解度，选择溶解度合格的盐型；2.3） 稳定性，包括物理和化学稳定性，选择稳定性好的盐型；2.4） 筛选多晶型，选择无多晶型或多晶型数量少的盐型；2.5） 制剂性能实验，包括腐蚀性、味觉等；2.6） 药理学实验；3）依据各项性能，综合对比，确定最终盐型。6.盐型开发的挑战6.1. 潜在基因毒性杂质盐型筛选的过程中研究人员日益面临的一个问题是潜在基因毒性杂质(PGI)o监管机构现在对药

12、物产品中是否可能存在加工残留物导致遗传毒性杂质非常重视，并且磺酸盐(尤其是甲磺酸盐)本身即为基因毒物质潜在隐患。目前可以使用极其灵敏的分析技术，证明最终原料药中不存在PGI或在基因毒性杂质的可接受限度内，这项研究增加了药物研发过程中一个额外的步骤。6.2.评估可开发性可开发性将始终作为盐型筛选的一部分进行评估。此外考察所有不同的固态特性，例如吸湿性、流动性、熔点、结晶度等也是可开发性的重点。在原料药加工制造过程中，盐型吸收的水分量会影响药物的可加工性。在进行盐型筛选时，应始终将任何潜在风险纳入筛选过程并加以研究。在评估所选择的盐型是否适合商业制造时，考察盐型的长期变化也很重要。应强调任何存在的潜在风险，并制定降低风险的策略。7.结语盐型筛选是一个系统的研究，利用盐型筛选着力解决游离酸或碱的关键问题尤为重要。盐型筛选是新药早期研发的重要组成部分，盐型筛选必须根据其预期用途进行调整，并且须考虑各种性质，例如溶解性、吸湿性、结晶度、物理稳定性、化学稳定性和可加工性。如果在一开始就选择最优势的盐型，随着药物研发的上市，可以为制药企业节省大量时间和金钱。