脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识.docx

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1、脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识脊柱关节炎（SPA）是一组以中轴骨和/或外周关节受累为主要临床表现的慢性炎症性疾病，临床表现异质性强，不仅可与银屑病和炎症性肠病等疾病合并存在，亦可伴发心脑血管疾病等重大合并症，严重影响患者的生活和躯体功能，是一组致残性疾病1o我国SpA的患病率为0.93%2,且有逐渐升高的趋势。SPA可分为中轴型和外周型二个临床亚型，其中中轴型SPA包括强直性脊柱炎（AS）和放射学阴性中轴型SPA（nr-axSpA）,外周型SPA包括银屑病关节炎（PsA）、炎症性肠病性关节炎、反应性关节炎、未分化SPA和幼年型SpAo近二十年来，SPA的治疗已从非特异的抗炎转向针对在SpA发病

2、机制中起重要作用的炎性细胞因子或细胞通路的特异治疗，即靶向治疗。靶向治疗药物的特异作用机制可快速缓解临床症状，延缓疾病进展，改善患者生活质量，减少残疾。目前国内外获批用于治疗SPA的靶向药物主要包括生物制剂和合成小分子靶向药物，其中生物制剂包括肿瘤坏死因子（TNF）-抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗）、白细胞介素QL）-12/1L-23抑制剂（乌司奴单抗、古塞奇尤单抗）、IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）和选择性T细胞共刺激调节剂（阿巴西普）,合成小分子靶向药物主要包括JanUS激酶（Januskinase,JAK）抑制剂（如托法替布、乌帕替尼等

3、）和磷酸二酯酶4抑制剂（如阿普米司特）。目前已在我国上市的靶向药物种类繁多，作用机制、获批适应证、禁忌证以及不良反应各异。为规范我国SPA治疗中靶向药物的应用，由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）组织，联合中国医师协会风湿免疫专科医师分会、中国康复医学会风湿免疫专业委员会和中国研究型医院学会风湿免疫专业委员会，依据循证医学证据及国际规范制定规则，制定了本共识。共识形成方法本共识制定的发起人为国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心。共识的形成按照国际通用共识制定流程进行。首先，由来自全国的风湿免疫科专家提出在SPA靶向药物治疗中亟须规范的临床问题，采用三轮Delphi方法凝练成13个

4、临床问题。基于13个问题，遵照人群、干预措施、对照药物G皆施）、转归（population,intervention,comparator,outcomes,PICO）原则，检索了PubMedEMBASE万方数据库、中国知网，参考了至2022年1月所有发表的SPA相关指南、系统评价、专家共识及原始研究作为证据，起草了本共识草案。此后，分别于2021年7月15日、2022年6月24日、2022年9月7日组织了三次专家会议，逐条进行讨论并修改，最后形成本共识。共识推荐意见1:先后经至少两种非附体抗炎药(NSAIDs)治疗效果不佳的中轴型SpA,或经一种传统改善病情抗风湿药物(DMARDS)治疗外周

5、关节病变控制不佳的SpA,或皮肤损害严重的PsA,建议使用靶向药物治疗先后经至少两种NSAIDs最大剂量治疗超过4周，或先后使用过两种NSAIDs治疗2个月病情仍活动或对NSAIDs不耐受的中轴型SPA患者，建议使用靶向药物治疗；经一种传统DMARDs治疗但外周关节炎控制不佳，或经一种NSAIDs治疗但附着点炎和中轴症状仍活动的SpA患者，建议使用靶向药物治疗。SPA疾病活动定义为基于C反应蛋白计算的AS疾病活动度评分(ASDAS-CRp)2.1或BathAS活动性指数(Bathankylosingspondylitisdiseaseactivityindex,BASDAl)4o对皮肤损害严重

6、的PSA患者，亦建议使用靶向药物治疗。针对中轴型SpA患者治疗的随机对照试验显示，TNFa抑制剂、IL-17A抑制剂、JAK抑制剂均能降低NSAIDs充分治疗失败的中轴型SpA患者的疾病活动度。针对AS患者治疗的研究显示，AS患者需使用NSAIDs的最大剂量才能获得最佳疗效，且NSAIDS通常需在治疗2周后方能达到最大疗效，2周后疗效增加不显著3,4o国外关于AS治疗的指南均对AS患者开始使用靶向药物治疗的时机给出了大致相同的推荐意见。2016年国际SPA评估协作组/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)推荐，使用至少两种NSAIDS累计治疗4周以上效果不佳时，SpA患者可使用生物制剂治疗5o2019

7、年美国风湿病学会(ACR)制定的SPA治疗推荐意见指出，先后使用至少两种NSAIDs最大剂量治疗1个月以上无效或不耐受，或先后使用至少两种NSAIDs治疗两个月以上效果不佳时，则应开始生物制剂治疗6o综合考虑疗效与安全性，若PSA患者主要以外周关节受累为主，可在起始治疗时即使用靶向药物治疗，尤其是附着点炎或中轴症状突出时7。当银屑病皮肤病变范围广且严重时，或累及特殊部位，如面部、头皮、指(趾)甲和生殖器时，亦可在起始治疗时即使用生物制剂8o推荐意见2:建议在开始使用靶向药物治疗前，对SPA患者的病情进行全面评估，包括疾病活动度、结构损伤进展情况、关节受累部位和程度、关节外表现、功能状态及合并疾

8、病等在开始靶向药物治疗前，应对SpA患者的病情进行全面评估。疾病活动度是决定是否开始使用靶向药物治疗的关键。中轴型SpA常用的评估工具包括AS疾病活动评分(ankylosingspondylitisdiseaseactivityscore,ASDAS)或BASDAI。PSA的评估工具包括PSA疾病活动指数(diseaseactivityindexforPsA,DAPSA)和最低疾病活动度(minimumdiseaseactivity,MDA)等。附着点炎是SPA的特征性病变9,和结构进展的基础，可导致不可逆的骨损伤9o雕关节是中轴型SPA患者常见的受累关节，病变进展可引起关节结构损伤，导致机体

9、功能受限和残疾。远端指间关节是PSA最常累及的部位，随着疾病进展，可由单或寡关节炎向多关节炎发展，最终引起残疾。因此，对出现附着点炎和虢关节受累的SPA患者，以及出现远端指间关节炎的PsA患者，应尽早开始靶向药物治疗12oSPA的关节外表现，如葡萄膜炎及合并存在的炎症性肠病和银屑病等13,其发病与不同的细胞因子通路相关，如TNF在肠道病变和葡萄膜炎的发病中发挥了重要作用，IL-23/IL-17通路在皮肤病变中起主要作用。因此，应根据不同临床表现来选取合适的靶向治疗药物14o推荐意见3:开始靶向药物治疗前，应进行慢性肝炎病毒感染和结核感染筛查在开始靶向药物治疗前，应对是否存在乙型肝炎病毒(HBV

10、)、丙型肝炎病毒(HCV)和结核感染进行筛查。TNF-a是参与抑制HBV病毒复制的重要细胞因子。5%既往感染HBV的炎症性肠病、AS、PSA患者接受TNF抑制剂治疗可能导致HBV再激活，引起乙型肝炎复发，重者可致肝衰竭甚至死亡。HBsAg阳性患者肝炎病毒再激活的风险可高达27%39%15,JAK抑制剂亦会增加HBV病毒复制的风险。IL-17A抑制剂在SPA患者中进行的几项临床研究中未见HBV再激活的报道16,17,18,19,20。慢性HCV感染患者使用靶向药物治疗导致HCV再激活的风险相对较小。但由于长期使用ILL7A抑制剂治疗的安全性尚不明确，因此推荐所有SPA患者在开始靶向药物治疗前均应

11、常规筛查HBV和HCV感染情况。据报道，我国SPA患者潜伏性结核感染高达25.72%21一项Meta分析显示，炎性关节病患者经TNF抑制剂治疗后，结核再激活的风险较对照增加3倍22;JAK抑制剂与TNF抑制剂引起结核感染再激活的风险相似，因此建议在使用靶向药物治疗前应进行结核感染筛查。多项IL17A抑制剂治疗SpA的大样本长期随访研究未发现IL-17A抑制剂引起结核复发17,23,24,25,26,27,28。推荐意见4:建议选择TNF抑制剂或IL17A抑制剂作为中轴型SpA患者的初始靶向治疗药物；PsA患者可根据不同临床表现选择不同的靶向治疗药物多项AS患者治疗的随机对照试验证实，TNF抑制

12、剂可有效改善活动性AS患者的临床与影像学表现，包括复合疗效指标、患者自述疗效及影像学改变等；IL-17A抑制剂亦能有效控制AS的炎症，改善临床症状与影像学改变。目前尚无TNF抑制剂和IL-17A抑制剂治疗AS的头对头对比研究，但国内外SpA诊治指南或诊疗规范均推荐，将TNF抑制剂和IL-17A抑制剂作为NSAIDs治疗SPA无效后可选择的生物制剂29,30,两者并无优先顺序。美国食品药品监督管理局已批准TNF抑制剂和IL-17A抑制剂用于治疗nr-axSpA,但目前我国尚无药物获批用于治疗nr-aSpAoPSA患者外周关节炎、附着点炎、指（趾）炎、皮肤损害、指（趾）甲损害常见，应根据主要受累部

13、位和程度选择靶向药物。目前，多项PSA患者治疗的团期临床研究显示，TNF抑制剂31,32,33,34,35,36z37,38,39,40、IL-17A制剂41,42,43、IL-12/IL-23抑制剂、JAK抑制剂、PDE4抑制剂、选择性T细胞共刺激调节剂等均可有效改善PsA患者的外周关节炎44,45,46,47,48,49,50,51,52,亦均可有效治疗PSA患者的皮肤病变31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,51,53,54,55。两项在PsA患者中进行的IL17A抑制剂与TNF抑制剂的头对头研究显示，IL-17A抑制剂在改善皮肤损害方面优于TNF抑制剂，而在改善关

14、节病变方面两者相似56,57,因此，当PSA患者以皮肤损害为主时，推荐优先使用IL-17A抑制剂。指（趾）甲损害是PsA的重要特征，80%的PsA患者有指（趾）甲病变58,有限地治疗PSA患者指（趾）甲损害的团期临床研究显示，TNF抑制剂32,34和IL-17A抑制剂59,60,61,62可改善PSA患者的指（趾）甲损害。IL-17A抑制剂均可有效治疗附着点炎。两项PSA患者治疗的团期临床研究显示42,63,64,477例PSA患者经司库奇尤单抗治疗16周，附着点炎完全缓解的比例分别可达65%（30Omg司库奇尤单抗）和56%（15Omg司库奇尤单抗），且疗效可维持2年，首次达到缓解的时间亦短

15、于安慰剂组65o此外，在PSA患者治疗的团期临床研究亦显示，司库奇尤单抗和依奇珠单抗能改善患者指（趾）炎41,55oTNF抑制剂32,34,39,66、乌司奴单抗和古塞奇尤单抗44,47,67对IL-23具有抑制作用，因此亦可有效治疗附着点炎和指（趾）炎。阿巴西普通过阻断共刺激信号抑制T细胞活化，继而抑制B细胞增殖分化，减少自身抗体的产生52,68o一项阿巴西普治疗PSA的团期/团期临床研究，既往使用DMARDs和TNF抑制剂治疗的成人活动性PsA患者，接受阿巴西普治疗24周，达到美国风湿病学会（ACR）制定的PSA疗效缓解20%（ACR20）的比例高于安慰剂组52,68。对既往有严重感染史或

16、反复感染的PSA患者，阿巴西普是一种可选择的治疗药物，但其优先程度位于ILL7A抑制剂、IL-12IL23抑制剂之后；对TNF抑制剂治疗效果不佳或不耐受、合并充血性心力衰竭或脱髓鞘疾病的PSA患者，可选用阿巴西普69。PDE4抑制剂亦可改善PsA患者的附着点炎和指（趾）炎，但在PsA患者治疗的临床研究显示70,其剂量需达到30mgd,才能观察到显著的症状改善。JAK抑制剂在PsA的临床研究中显示出较好的疗效。目前有治疗PSA疗效与安全性证据的有托法替布和乌帕替尼。一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照、团期临床研究71,对TNF抑制剂治疗效果不佳的活动性PSA患者，使用托法替布治疗6个月，达到ACR20的比例高于安慰剂。另一项为期12个月的团期随机对照试验72,对一种以上传统