法布雷病多学科联合全程管理路径.docx

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1、法布雷病多学科联合全程管理路径法布雷病(FabrydiSeaSe)5C#Anderson-Fabrydisease1,是一种罕见的X染色体伴性遗传的溶酶体贮积症。男性患者遗传给女儿成为携带者，不遗传儿子。女性患者的后代无论男女，遗传概率50%,携带有遗传基因的男性将成为患者，女性成为携带者。发病机制为GLA基因突变(位于Xq22.1)导致其编码的半乳糖普酶A(-galactosidaseA,-GalA)活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(globotriaosylceramides,GL-3)及其衍生物脱乙酰基GL-3(globotriaosylsphingosine,Lyso-

2、GL-3)在多种脏器及组织细胞内大量贮积2,引起相应病变，其中，肾脏、心脏、神经系统是主要受累脏器3,4o如果疾病早期缺乏有效干预，病情进展至受累脏器功能衰竭，甚至危及生命。男性患者预期寿命减少约1520年，女性患者减少约610年。由于法布雷病早期临床表现异质性大，易漏诊、误诊，从而延误治疗，导致出现严重并发症，进而给患者及家庭、社会带来巨大的医疗与经济压力。因此，早期诊断及治疗极为重要。2018年，国家卫生健康委员会等5部门联合制定第一批罕见病目录，共纳入121种罕见病，法布雷病作为严重危及患者生命且国内尚无有效治疗手段的疾病，被纳入其中。2019年12月注射用阿加糖酶B在国内获批上市，20

3、20年8月阿加糖酶注射用浓溶液亦获批。酶替代药物填补了国内特异性治疗的空白，为法布雷病患者带来福音，更为临床医生的诊疗带来新的问题与挑战早期筛查、启动治疗的指证、治疗前评估及疗效监测等，均需制定规范化的临床诊治策略。一、法布雷病多学科联合全程管理的意义法布雷病根据临床表现分为经典型和迟发型3,发病年龄跨度大，前期缺乏特异性症状，临床表现多样，需与多个科室的不同疾病进行鉴别。法布雷病的诊断需结合临床表现、酶活性测定、基因检测、生物标志物等多项指标。但在临床工作中，仍存在许多挑战，如GalA活性检查中，女性患者因受X染色体随机失活的影响，其活性浓度不一2,5,生物标志物GL-3LySOGL-3浓度

4、对女性诊断意义亦有限6;除酶活性外，基因检测、活检组织病理学检查并非医疗机构的常规检查项目，并对检测硬件条件要求较高。对无法布雷病家族史，临床表现非典型者，诊断十分困难，容易漏诊、误诊，首诊医生对法布雷病认知不足，常导致患者确诊前在多个科室之间辗转，延误诊断，患者出现症状至明确诊断时间平均为14.8年，最长可达几十年7,8o基于上述法布雷病本身的多器官累及特点及目前诊治现状，多学科联合全程管理模式至关重要。基于对受累器官的全面评估及规律监测，应贯穿于法布雷病诊治的所有阶段,且不同科室的联合治疗对管理并发症非常重要。在2021年版中国法布雷病诊疗专家共识的基础上，法布雷病全国专家协作组撰写了法布

5、雷病多学科联合全程管理路径，为临床工作提供指导意见。二、法布雷病多学科联合管理的架构作为多脏器受累疾病，法布雷病主要受累脏器为肾脏、心脏和神经系统。在多学科联合模式中，重要且必须涵盖的核心科室是肾脏内科、心血管内科、神经内科、儿科；重要科室亦有眼科、五官科、呼吸与危重症医学科、消化内科、皮肤科、精神心理科；儿童因早期常表现为手足疼痛，尚需纳入风湿科；除上述科室外，建议纳入遗传病学咨询专家、影像学专家。若有条件可建立多学科联合门诊，多科专家同时联合接诊患者，协商制定治疗方案。三、分工明确，通力合作，以多学科联合为基础，实现法布雷病的全程管理(一)筛查定位潜在/高危患病人群1.核心科室中高危人群的

6、定位：法布雷病高危人群主要为早期不明原因的肾脏、神经系统、心脏受累患者。核心科室是由肾脏内科、神经内科、心血管内科组成。了解法布雷病与核心科室相关的临床表现，可为医生定位法布雷病可疑患者提供参考。(1)肾脏内科：应关注不明原因的蛋白尿，部分表现为肾病综合征；夜尿增多等肾小管病变；估算肾小球滤过率（eGFR）下降及高血压。亦应特别关注透析（血液透析和腹膜透析）和肾移植人群，尤其有肾脏病家族史的患者。（2）心脏内科：应关注不明原因的高血压、左心室肥厚、肥厚型心肌病（已排除心肌淀粉样变）、心律失常、心力衰羯等。左心室肥厚和肥厚型心肌病患者应重视排除法布雷病，中国肥厚型心肌病患者筛查研究显示，肥厚型心

7、肌病患者中法布雷病占0.93%9o（3）神经内科：可表现为周围性神经病变（神经性疼痛或感觉异常，出汗障碍，听力减退和耳鸣等），多见于青少年时期。成人多可表现为中枢神经系统病变（脑白质病变、短暂性脑缺血发作或卒中），特别应关注不明原因的早发卒中。2 .其他科室中疑似人群定位：如眼科和皮肤科，角膜涡状混浊（图1）、血管角质瘤（图2）高度提示为法布雷病疑似患者。此外，家系筛查、新生儿筛查、遗传咨询和产前诊断亦十分重要，多基于酶活性及基因检测（详见诊断部分）。早期发现潜在的法布雷病患者，及早治疗，可避免出现严重并发症，降低病死率10o图1角膜涡状混浊图2皮肤血管角质瘤2A为躯干部皮肤血管角质瘤（箭头）

8、；2B为手部皮肤血管角质瘤（箭头）图3肾脏病理表现3A为肾小球足细胞呈空泡改变HE400;3B为足细胞胞质内可见大量髓样小体电镜150003 .家系筛查与新生儿筛查：法布雷病作为X染色体连锁遗传病，确定先证者后，需进一步对其进行家系筛查，以明确是家族遗传性抑或新突变的散发性病例。若先证者的父母并未携带突变基因，则确定该先证者为散发性病例，只需继续对其后代进行家系筛查。家系筛查首先绘制家族系谱图，在确认家系先证者后，需尽可能地收集家族成员信息（包括人口统计学信息、医学检查、表型、基因型等）。基于遗传学规律和初步系谱判断，遗传学咨询专家需要与明确或可能携带突变基因的家系成员进行沟通，劝导其接受家系

9、筛查，并注意患者及其家属的隐私保密11O家系筛查有助于发现家系成员中的潜在患者，特别是女性患者及尚未出现症状的儿童患者。（二）筛查、诊断检测方法MDT相关科室的医生均应了解下述法布雷病相关实验室诊断检测方法，发现疑似法布雷病患者时予以检测。如所在机构无检测条件，应转诊至有资质的医院进行诊治，以免延误治疗。1.a-GalA活性检测：常用干血纸片法作为初筛，阳性患者使用白细胞法重复检测酶活性，或直接加测底物及基因12 o-GalA活性检测有一定的局限性,男性患者-GalA活性严重下降或缺失，可提示患有法布雷病。但60%以上的女性患者Ot-GalA活性在参考值范围内13,故女性患者需结合临床症状及其

10、他诊断方法（基因检测、底物）明确诊断。2 .基因检测：作为诊断法布雷病的重要手段，通过提取外周血、干血纸片样本或头发（含毛根与毛球）等组织的DNA,检测GLA基因是否存在突变。但仅有80%左右的患者可检测到致病基因突变或良性基因突变14,对意义不明的基因变异（variantsofunknownsignificance,VUS）的解读,亦需结合底物及衍生物水平、组织病理学结果、家族系谱分析结果等综合判断15。建议选择资质齐全的机构进行Sanger测序，必要时行全外显子检测。3 .生物标志物检测：血浆GL-3浓度可为VUS患者提供辅助诊断，其浓度升高提示法布雷病16,对男性患者诊断效能更好，对女性

11、患者诊断意义有限6;血浆LysoGL3浓度在女性患者中其敏感度较GL-3更高17;Lyso-GL-3其浓度显著升高有助于区分经典型和迟发型18。且与临床表型有良好的相关性，亦可用于评估酶替代疗法（enzymereplacementtherapy,ERT）的治疗效果19。4 .活检组织病理学检查：具有辅助诊断的意义，可检测肾脏、心脏、皮肤或神经组织（活检需在专科医生指导下进行），光镜下可见相应组织细胞呈空泡改变，电镜下可见相应组织细胞胞质内溶酶体糖脂聚集（GL3包涵体）20o建议肾穿刺活检标本进行电镜检查以避免漏诊法布雷病（图3）o（三）治疗法布雷病累及多脏器，明确诊断后，个体化的治疗方案需要多

12、学科诊疗团队全程参与疾病的所有阶段，包括对患者的治疗前评估，治疗起始点判断及疗效监测。法布雷病的治疗目标是延缓疾病进展，改善患者生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期。ERT前，应详尽她评估及记录患者的初始状态，开始ERT后，推荐应定期评估ERT对所有受累器官系统的影响，尤其应关注心脏、肾脏、神经系统等。1.治疗前多学科诊疗团队的评估21（1）常规评估项目包括病史、家族史、体检、生活质量量表（SF-36）和疾病严重程度评分（MSSI）o（2）肾脏内科相关评估项目包括，尿白蛋白/肌酊比值、24h尿蛋白定量、血肌酥、eGFR,必要时行肾脏活检。（3）心血管内科相关评估项目包括，心脏生物标

13、记物评估，包括B型脑钠肽、N末端B型脑钠肽前体（NTproBNP）、心肌肌钙蛋白、心电图、超声心动图、心脏增强磁共振成像（建议eGFR30mlminLL73m-2）22、24h动态血压监测（仅限高血压）。（4）神经内科相关评估项目包括，对不明原因的早发卒中评估、简明疼痛评估量表（briefpaininventory,BPl）、神经心理和认知量表、交感皮肤反应、神经传导、头颅磁共振成像（MRI）及磁共振血管造影，必要时行皮肤或神经活检。（5）儿科相关评估需参考儿科各专科医生的评估结果。（6）其他相关科室评估包括眼科角膜、晶状体及眼底检查、肺功能检查和听力检测。2.ERT起始点的判断及治疗选择：E

14、RT通过外源性补充基因重组-GalA,替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的GalA,促进GL-3分解，减少GL-3和LySo-GL-3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少尿蛋白，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变的发生23oERT治疗起始点在儿童与成人之间、男性与女性之间均有差异，应经过多学科诊疗团队的评估，以相关临床表现和实验室检查结果为依据予以确定。儿童一旦出现症状及脏器受累表现，应立即进行ERT。经典型法布雷病男性患者无论是否有症状，均应启动ERT,可首选高剂量ERT;经典型法布雷病女性患者及迟发型法布雷病男性和女性患者，一旦明确肾、心、中枢神经系统受累，亦应立即启动ERT。以上

15、具体内容可参考2021年版中国法布雷病诊疗专家共识21o目前，ERT药物包括阿加糖酶B（每次Lomgkg,隔周一次，最小输注时间为1.5h）和阿加糖酶（每次0.2mgkg,隔周一次，输注时间40min）。评估疗效的重要指标包括心脏和肾脏的相关检测，如左心室质量指数、eGFR、尿蛋白、-GalA的代谢底物GL-3及其衍生物LysoGL3的浓度变化。有研究显示，阿加糖酶B和阿加糖酶可降低法布雷病患者复合临床事件（包括心脏、肾脏、脑血管或死亡）的发生率，延长患者生存期24,25,26,高剂量ERT降低血浆LySo-GL-3水平更显著，必要时酌情增加剂量。ERT治疗需使用带有精密过滤器的静脉输液管，阿

16、加糖酶输注时间需超过40min,无须复溶。阿加糖酶B需要复溶，初始输注速率不能超过0.25mg/min(15mgh)。初始治疗后，确定患者耐受后，可在每次后续输注时增加输注速率。ERT治疗过程中应注意输液相关反应，如果在任何时间发生输注相关反应，可减慢输注速率，若患者出现严重输液反应，包括发热、寒战、心动过速、等麻疹、恶心/呕吐、伴咽喉紧缩感的血管神经性水肿、喘鸣和舌肿，则立即考虑更换治疗方案或停止治疗，同时积极予以糖皮质激素及抗过敏治疗。ERT可导致抗药抗体(anti-drugantibody,ADA)的形成(主要为IgG抗体)，但其对ERT疗效影响尚无定论，有条件可于ERT启动后每6个月检测一次ADA滴度21。药物相互作用方面，需