大黄泻下机理与药效研究.docx

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1、大黄泻下机理与药效研究2.1大黄泻下传统机制1985年，山西省活血化淤研究所的高应斗和李伯阳实验研究了大黄的致泻作用及其作用机理，实验研究证明，大黄本身对小肠无泻下作用，而是因为口服大黄后由小肠吸收在体内水解，释放出恿醍衍生物三羟甲基慈醍（大黄素）和二羟甲基慈醍等，其中以大黄素较为重要，大黄素再由大肠分泌进入肠腔，大黄素刺激大肠，再加上未吸收的大黄到达结肠后也刺激大肠，使推进性蠕动增加而引起排便,流程如图1。篇粤小广部分V肝脏V背元IS2-1大黄泻下作用机制流程图大黄的泻下活性成分为慈醍类衍生物，以酚或慈醍的作用较强，其中以二意酮一番泻贰的作用最强，游离型蕙醒只有微弱的泻下作用。一部分研究者发

2、现，在口服大黄浸膏和番泻贰后，出现明显的泻下作用，而直肠给予时，泻下作用出现的时间比口服快得多，用氯霉素预先抑制消化道细菌后，口服番泻贰的作用明显减弱，静脉注射番泻贰元A的泻下效力最强。由此推测，大黄的有效成分口服后，在消化道内被细菌代谢为具有生物活性的代谢产物而发挥泻下作用。进一步研究证明，在哺乳动物消化道菌丛中，99%是厌氧菌，其中部分细菌如楔形梭状芽抱杆菌具有-葡萄糖贰酶活性，在与番泻贰一起培养时，番泻贰A量随细菌生长不断减少，同时8-葡萄糖大黄酸慈酮则增加，12小时达高峰，此后迅速减少，而产生与之相当的克分子数的番泻贰元A。从而认为慈醍葡萄糖甘的二聚体一番泻贰在还原酶作用下，裂解成单体

3、8-葡萄糖大黄酸慈酮，再经B-葡萄糖贰酶水解成大黄酸慈酮，并进一步被氧化成番泻贰元。可能大黄的泻下作用是上述代谢物一方面直接刺激大肠局部或粘膜下神经丛,使之蠕动加强，同时抑制Na+-K+ATP酶而抑制水分的吸收(可比正常时增加450%),从而促进排便。大黄发挥泻下作用的另一途径是番泻黄由小肠吸收后，经肝脏转化为玳元，再刺激骨盆神经丛而引起大肠蠕动致泻，同时一部分以原型或贰元随血转运到大肠，刺激粘膜下神经丛，随后更深部肌肉的神经丛，或奥厄巴赫氏神经丛，而使肠运动亢进，引起泻下。近代药理研究发现大黄素可促进细胞膜去极化，缩短膜电位振荡周期，增加峰电位发放频率，从而显著增加分节律收缩的幅值指数。在肠

4、道平滑肌细胞膜有KV、KCa等多种钾通道，大黄素的作用与调节细胞内能量代谢水平和降低膜对K的通透性有关。朱金照等的大鼠研究结果表明大黄促进肠道传输与血及空肠组织中MTL、SP的含量增加以及VIP的含量减少有着密切关系。MTL是从猪小肠私膜中提取分离出来的山个氨基酸组成的多肤，并证实MTL主要对胃肠道移行复合运动起非常重要的调节作用。SP作为一种重要的胃肠肤，广泛地分布于肠神经系统和整个胃肠道，既可以激素的形式,亦可作为神经递质参与胃肠运动的调控。SP是胃肠运动调节中主要的兴奋性神经递质，对胃肠道的兴奋作用表现为对胃肠纵行肌和环行肌有双重的收缩效应。VIP是ENS中具代表性的神经肤，也是重要的肤

5、类神经递质之一，研究已证明在胃肠运动调节中主要起抑制效应。大黄中糅质含量较高时具有收敛止泻作用。当服用小剂量大黄时，出现便秘而非泻下，是由于所含鞅质的收敛作用掩盖了含量过少的泻下成分对大肠刺激作用所致。同时糅质还能抑制大肠内的胺生成酶,阻断口引睬类的产生，引起便秘。由上述得出，大黄中具有致泻作用的主要成分是结合型慈贰，其中以番泻贰作用最强，泻下机制总结为：(1)刺激性泻下作用：大黄口服后，结合型慈玳大部分未经小肠吸收而抵达大肠，在大肠被细菌酶(主要为B葡萄糖贰酶)水解生成玳元，贰元刺激肠黏膜及肠壁肌层内的神经丛，促进肠蠕动而发挥致泻作用。(2)胆碱样作用：葱酮具有胆碱样作用，可兴奋平滑肌上M胆

6、碱受体，加快肠蠕动。(3)容积性泻下作用：大黄抑制肠平滑肌上Na+,K+-ATP酶，抑制Na+从肠腔转移至细胞内，使肠腔内渗透压升高，肠腔容积增大,机械性刺激肠壁，使肠蠕动加快。(4)部分原型慈忒自小肠吸收后，经过肝脏转化，还原成贰元，由血液或胆汁运至大肠而发挥泻下作用。2. 2大黄泻下新机制随着分子生物学的飞速发展，利用新理论和新技术可以从全新的视角去解释大黄泻下的药理学机制。水通道(AQP)I是一组对水有高选择性的细胞膜转运蛋白，结肠上皮细胞AQP表达丰富，AQPs表达异常可导致结肠对水的吸收减少和(或)肠液分泌增加，这可能是以结肠为主要药理效应部位的泻下药重要的效应分子之一。通过对大黄功

7、效与药理和AQPs研究资料的分析，初步认为大黄对结肠AQP的调节效应可能是其“泻下”功效的新机制，亦可能是大黄具有多重功效的原因所在。2.1 大黄粗制剂及其不同制剂的泻下作用大黄因剂型及煎煮的时间不同，发挥的泻效也不同，我国医药学指出，大黄生用泻效强，久煎则泻效弱，主张煎药时大黄应后下。大黄煎剂有明显泻下效力，这种效力受加热温度和时间的影响，大黄加水回流1小时，其ED50由300增至520mgkg0回流3小时，作用几乎消失。其热水浸出液，在酸、碱条件下或50减压浓缩，泻下效力均不受影响。沸水浴常压浓缩，其泻下效力仅为原浸出液的l3o泻下效力随加热时间的延长而减弱，以煎沸30-60分钟最理想。对

8、这种现象有不同的解释。野口等用测定大黄酸萄葡糖贰含量的方法证明，大黄热水浸出13分钟，其含量为原生药的98.1%,加热浓缩为原体积的1/2时，则只含原生药的75.9%,由此认为加热使大黄水提取液泻下效力降低是由于大黄萄葡糖贰含量减少之故。但高桥等在测定大黄煎剂和浓缩大黄汤剂的不同成分之后，发现加热对泻下主要成分番泻忒的含量影响甚小，而对大黄酸式的影响则较大。由此认为加热使泻下效力降低，还有另外的原因。己知大黄中含有大量的糅质，这种糅质对胃肠运动呈抑制作用。实验中也观察到大黄汤剂对小鼠的胃肠管初期呈运动亢进，后期呈运动抑制，低浓度促进，高浓度抑制。可见大黄具有兴奋和抑制胃肠运动的双重作用，这种作

9、用的物质基础就是番泻贰类和鞅质。这两类物质在热浸出液和煎煮液中均存在，浸和煎煮时间越长,溶出的糅质越多，溶出的糅质的类型亦不同。近来研究表明，晚上给药致泻作用强于白天,前者的ED50比后者大4.9倍（正常豚鼠、小鼠）和9.7倍（甲亢小鼠）,似有近似昼夜节律关系。可见，大黄作为泻下药用时，加热温度不宜过高，时间不宜过长，浓缩时以低温减压为好。为加强其泻下效力，以除去糅质为最好。高应斗和李伯阳实验研究结果显示大黄以煎煮15分钟者效果最好，其次是煎1小时、10分钟和大黄粉煎煮5分钟者效果最差，看来中医药学认为大黄久煎则泻效弱是对的，而大黄生用泻效强是不对的，煎煮时间过短，泻效作用也不够强，应煎煮15

10、分钟泻效最好，这点供临床煎药时参考。中医除生用大黄外，也用不同炮制品。大黄的泻下作用由强到弱依次为生大黄酒大黄熟大黄醋大黄大黄炭。研究表明，生品及不同炮制品（除大黄炭外）均有泻下效力，其中以生品的泻下效力最强，口服后很快出现泻下作用，且次数多，以稀便为主（生品ED5=O.18gkg）。炮制后均有不同程度的减弱。酒炒、醋炒大黄效力降低30%,但泻下作用出现的时间、次数与性状与生品无明显差别。酒炖大黄、清宁片效力降低95%左右，泻下作用出现的时间和次数明显推退和减少，多为软便，但大黄炭几乎无泻下作用。这种泻下效力的变化与所含泻下成分（大黄酸虱和番泻贰）的变化有关。酒炒、醋炒大黄所含的结合型大黄酸含

11、量与生品相似，而酒炖、清宁片、酷煮及大黄炭的结合型大黄酸含量明显减少，其泻下效力也明显减弱。番泻贰含量的变化与泻下效力呈平行关系，大黄酸则否。表明番泻贰是大黄中主要泻下成分之一。酒炖、醋炖大黄使番泻贰的大量减少，可能是由于慈环上的羟基在蒸煮过程中发生了结构变化一羟基氧化的结果。但酒炒、醋炒大黄，其番泻忒含量未减少而泻下效力仍减少30%左右，可能在加热时破坏了大黄中的不耐热泻下成分或这些成分升华而丢失所致。大黄的不同炮制品可用于不同的情况，酒炖、醋炖大黄和清宁片由于泻下作用缓和，不引起恶心、呕吐、腹痛等副作用，适用于年老体虚者或慢性病长期服药的患者。3. 3游离型或元对泻效影响大黄中的游离型贰元无致泻作用，是因为被小肠吸收，没有到达大肠,因此，避免游离型贰元被小肠吸收可以增强大黄泻下作用。2008年，闵光宁等人进行了大黄中游离慈醍泻下作用的初步实验研究，实验中将大黄提取物游离慈醍通过结肠直接给药，避免了小肠对它的吸收，使药物在结肠直接发挥作用。给药后用于实验的燥结便秘型小鼠的首便时间明显缩短,说明通过结肠给予大黄游离慈醍起到了明显的泻下作用。此法，可提高药效，降低给药剂量，节约大黄资源。同时，通过将游离型慈醍结肠定位给药，使药物在结肠定位释放，可以更好的发挥药物泻下作用。