中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南.docx

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1、中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，严重危害患儿的生命及视功能。一、流行病学RB是婴幼儿最常见的恶性肿瘤，占儿童恶性肿瘤的2%4%,其患病率为1/20000-1/15000,其中约95%发生在5岁以前。单侧性RB(单眼RB)约占75%,发病年龄在23岁；双侧性RB(双眼RB)发病更早；三侧性RB是指在双眼发病的基础上，蝶鞍或松果体出现原发肿瘤，属于双眼RB的一种特殊类型。每年全球范围新发患者约9000例，我国每年新增患者约IlOo例。美国和丹麦的研究结果表明，在过去的40年里，RB发病率一直保持稳定。RB的发病没有种

2、族和性别倾向。低收入国家的RB患者生存率30%,高收入国家RB患者生存率95%。环境因素可能是RB的重要致病因素之一，尤其单眼RB。可能的危险因素包括放射暴露、高龄双亲、父母职业、试管受精、人类乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)感染等。二、发病机制肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程，有很多影响因素，常因内外环境改变导致调节细胞增殖、黏附、分化和凋亡等重要进程的基因失常而启动。RB的发生和发展也受环境、基因、表观遗传等多种因素共同影响。三、诊断（一）症状和体征RB患者多因眼外观异常就诊，瞳孔区发白（白瞳症）和斜视是最主要的就诊原因，部分患者会出现眼红和眼部不适（揉眼）。较

3、大年龄患儿会主诉视力下降、眼前黑影等症状。三侧性RB可出现头痛、呕吐、发热、癫痫发作。早期病变扁平或隆起于视网膜表面，呈白色或半透明状，表面光滑边界清；随着病情发展，内生型肿瘤向玻璃体腔内突起，肿瘤细胞在玻璃体内播散种植，引起玻璃体混浊。外生型肿瘤则在视网膜下形成肿块，常常引起明显的渗出性视网膜脱离。眼内较大的肿瘤会引起虹膜红变、继发性青光眼、角膜水肿、玻璃体出血等；有些坏死性RB会引起明显的眼周围炎性反应，呈眼眶蜂窝织炎表现。弥散生长的肿瘤常见于发病年龄较大患儿，在玻璃体腔和前房出现白色雪球样混浊，形成假性前房积脓，而眼底见不到明确的肿瘤，容易误诊为眼内炎。眼外期患者肿瘤向眼外生长，向前穿破

4、眼球壁而突出于睑裂外；向后突破眼球壁而占据眶腔，致使眼球前突，可伴有结膜水肿、眼球突出及眼球运动障碍。转移期肿瘤可经视神经或眼球壁上神经血管的孔道向颅内或眶内扩展；或经淋巴管向附近淋巴结、软组织转移；或经血液循环向全身转移，最终导致死亡。此外，遗传性RB的不同时期发生其他肿瘤（第二恶性肿瘤）的风险会增加，青少年好发骨肉瘤和软组织肉瘤，中老年人好发黑色素瘤、脑肿瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌等。（二）眼科检查包括视力、眼压、眼前节情况、眼底，检查不合作者要在全身麻醉下进行。充分散大瞳孔后利用双目间接眼底镜进行眼底检查是诊断RB的主要手段。（三）影像学检查1. 眼底照相检查：检查前充分散大瞳孔。儿童若不

5、合作，最好在全身麻醉下进行检查。检查时变换照相角度，以免遗漏检查部位。该检查能客观记录肿瘤的个数和累及范围，能发现易被间接检眼镜遗漏的小而扁平的瘤体；同时可以进行眼前节照相，客观记录前房肿瘤细胞、前房积脓或虹膜红变等病变；在比较治疗前后肿瘤的范围和活动性方面具有优势。此外，结合荧光素眼底血管造影术，能够检测肿瘤内血管状态以反映其活动性，可监测治疗效果，利于发现治疗后残留的活性和复发肿瘤，区分肿瘤活动性和非肿瘤性缺血性视网膜血管病变。2. 超声探查：典型病例可有以下发现：（1）玻璃体腔内发现1个或数个肿物，与眼球壁相连，晚期肿物充满玻璃体腔；（2）肿物呈实体性，光点强弱不等，分布不均，甚至有囊性

6、区存在；（3）钙斑反射，肿瘤内强光斑之后出现声影；（4）视神经增粗；（5）眶内出现形态不规则低回声区，并与眼内光团相连接。视神经增粗意味着肿瘤通过视神经途径突破眼球壁，眶内出现异常信号说明肿瘤已出现眶内转移。3. CT扫描：（1）单眼或双眼玻璃体腔内占位病变。（2）病变内发现钙斑，RB有坏死钙化倾向。CT以X线为能源，对钙质的显示甚为敏感，利用高分辨CT,80QlO0%患者可发现钙斑。（3）若肿瘤向视神经蔓延，可见视神经增粗。（4）若肿瘤经巩膜直接向眶内蔓延，表现为眼球高密度影不规则向后扩展，这是因为巩膜与肿瘤密度接近，CT无法分别显示。4. MRI：正常玻璃体在TlWI为低信号区，RB软组织

7、部分为等信号，肿瘤内钙斑无信号。在T2WI图像上肿瘤软组织部分信号增强，但仍低于正常玻璃体，钙斑区仍为无信号区。肿瘤的视神经蔓延和眶内侵犯可显示视神经增粗和眼球向后扩展，增强扫描可见肿瘤中等至明显强化。由于在MRl图像上骨骼显示为无信号区，视神经管内和颅内侵犯显示较为清楚。（四）诊断与鉴别诊断对白瞳症、斜视等眼部异常患儿要注意详细询问病史及家族史，常规散大瞳孔行双眼眼底检查。若患儿不配合，则应在全身麻醉下进行检查。根据视网膜有占位性病变以及眼部超声等检查发现病变有明显钙化现象，可以诊断RB。能引起白瞳症的其他眼部疾病易与RB混淆，常见者包括COatS病、永存增生性原始玻璃体、早产儿视网膜病变、

8、眼弓蛔虫病、先天性白内障、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、混合错构瘤、NOrrie病、脉络膜缺损等。（五）国际分期RB按严重程度进行分类是确定治疗方案和判断预后的重要依据。目前国际常用的眼内期RB国际分期(IIRC)对RB全身化疗和局灶性治疗方法的选择以及判断预后有很大帮助，但其仅适用于眼内期RB0HRC有两个不同的版本，分别是2005年Linn提出的洛杉矶儿童医院版和2006年Shields等发布的费城版。这两版分期方法的主要差别是对眼内肿瘤C、D和E期的定义不同968年美国癌症联合委员会(AJCC)首次提出实体恶性肿瘤的分期系统TNM分期。在TNM分期中，描述肿瘤原发灶的情况，包括瘤体大小及

9、其与周围组织的浸润关系；“N”表示区域淋巴结受累程度和范围；代表肿瘤远处转移情况。TNM分期适用于判断RB的整体预后。1. 眼内期RB的国际分期(洛杉矶儿童医院版)A期：风险很低。视网膜内散在对视功能无威胁的小肿瘤。 所有肿瘤局限于视网膜内，直径W3.Omni； 肿瘤距离黄斑3.Ornm,距离视神经L5mm; 没有玻璃体或视网膜下的种植。B期：风险较低。没有玻璃体或视网膜下种植的肿瘤。 不包括A期大小和位置的肿瘤； 视网膜下液局限于肿瘤基底部5.Onrni以内。C期：风险中等。伴有局部视网膜下或玻璃体种植以及各种大小和位置的播散性肿瘤。 玻璃体和视网膜下种植肿瘤细小而局限； 各种大小和位置的视

10、网膜内播散性肿瘤； 视网膜下液局限于1个象限内。D期：高风险。出现弥散的玻璃体或视网膜下种植。 肿瘤眼内弥漫生长； 呈油脂状的广泛玻璃体种植； 视网膜下种植呈板块状； 视网膜脱离范围超过1个象限。E期：极高风险。具有以下任何1种或多种特征。 不可逆转的新生血管性青光眼； 大量眼内出血； 无菌性眼眶蜂窝织炎； 肿瘤达到玻璃体前面； 肿瘤触及晶状体； 弥漫浸润型RB； 眼球痹。2、TNM分期早期版本TNM分期侧重对肿瘤眼外情况进行描述，对眼内期RB的诊疗指导意义有限。随着对RB认识不断深入以及治疗手段不断发展,2016年AJeC发布了TNM分期第8版。第8版TNM分期在保留眼外期RB分期的优势同时

11、，融入了HRC内容，并且在分期内容中加入了遗传学特征。TNM分期有望成为国际公认并广泛应用的RB分期方法。在第8版TNM分期系统中，原发肿瘤按临床特点分为CT（TCT4期，其中cTl和cT2为早期RB,包括局限于视网膜内肿瘤、视网膜下积液、玻璃体和视网膜下种植；cT3为眼内晚期RB,肿瘤可向脉络膜或前房浸润，具有新生血管性青光眼、大量玻璃体积血和眼球痍等高危因素；自cT4期开始为眼外期，肿瘤累及眼眶或视神经（表1）。表1视网膜母细胞痛第8版TNM分期中原发肿瘤（CT）分期及特征CT分期特征CTX不确定眼内是否存在肿瘤CTo眼内没有发现肿痛存在CTl视网膜内肿痛.肿瘙基底部视网膜下液范圉S5.0

12、mm1.5mm3.0nm或距离黄斑视盘距离15nunCT2眼内肿楣合并视网膜脱离、玻璃体种植或视网膜下种植5.0mmT2b肿蟠合并玻璃体种植或视网膜下种植13眼内晚期肿端eT3a眼球萎缩T3b肿咽侵及眈状体平坦部、整个胰状体、晶状体、悬韧带、虹膜或的房CT3c眼年开高合并新生血管或牛眼T3d前房出血或合并大范用玻璃体出血cT3e无菌性眼眶蜂窝织炎cT4眼外肿描侵及眼眶和视神经cT4a影像学检查显示球后视神经受累或视神经增粗或眶内组织受累cT4b临床检查发现明显的突眼或眶内肿痛区域淋巴结转移情况分为无淋巴结转移的CNO期和有淋巴结转移的CNl期（表2）。有无远处转移分别记为CMO期、CMI期和P

13、MI期（表3）。表2视网膜母细胞痛第8版T、V分期中区域性淋巴结转移情况（、）分期及特征CN分期特征Tnx局部淋巴结未进行检查 no局部淋巴结未受累CNl耳前、下颌F及颈部淋巴结受累表3视网膜母细胞描第8版TZl分期中肿情远处转移情况（N）分期及特征 明分期特征Tmo无任何偻内及远处转移的症状和体征 MI存在远处转移但无组织病理学检测结果证实CMla临床及影像学检杳显示肿瘤侵犯多组织器官.如骨髓、肝脏等.M1j影像学检查显示肿箜侵犯中枢神经系统（不包括三幅视网膜母细胞磁，pMl通过组织病理学检泅证实存在远处转移,Mla肿痛侵犯多组织器官.如骨ML肝脏等PMIb肿瘤侵犯脑脊液或脑实质第8版TNM

14、分期的最大特点是引入了H分期，即遗传特性分期。依据患儿的基因检测结果，将其主要分为HO期和Hl期，HO期为存在正常RBl等位基因，HI为双侧性RB、三侧性RB、有RB阳性家族史或检测出体细胞RBI基因突变（表4）。因此，目前建议临床采用第8版TNM分期进行临床诊断和研究。表4视网膜母细胞痛第8版TM分期中肿痛遗传特性（三）分期及特征H分期特征HX没有RBl基因突变的任何证据HO基因检测结果显示存在正常RBI等位基因Hl双侧视网膜母细胞痛、三侧性视网膜母细胞痛;视网膜母细胞痛家族史口胜;基因检测明确显示RBI基因突变四、治疗治疗技术的进步使RB患者能够在保生命的前提下保存眼球（保眼）和视功能。目

15、前治疗方法包括冷冻、激光光凝、全身化疗、眼球摘除术以及通过眼内、球周和眼动脉介入途径的局部化疗等多种方式。在明确RB的诊断后，为帮助形成比较系统、清晰的治疗思路，建议按以下要点依次考虑。1、首先评估RB是不是眼内期；2、非眼内期肿瘤的治疗；3、眼内期肿瘤是选择保眼治疗还是摘除眼球；4 .保眼治疗在何种情况下采取联合治疗；5 .如何安排RB患者的随诊及后续治疗。在临床工作中，制定RB的治疗方案要面临的问题可能更为复杂，应全面综合评估患者的病情、社会经济状况、就诊条件等具体情况，必须明确任何治疗均应遵循以保生命为前提的保眼、挽救视功能的RB治疗原则。（一）眼外期RB和全身转移的治疗对于RB患儿,在选择治疗方案前应借助全身麻醉下行眼底检查（推荐使用间接眼底镜）、眼部超声检查、眼眶和头颅CT、MRl检查以及脑脊液检查等，帮助排除肿瘤眼外生长和全身转移以及三侧RBo若发现肿瘤突破巩膜壁向眼外生长或肿瘤突破筛板侵犯视神经等,则为RB眼外生长（眼外期RB）,患儿行眼球摘除术后要追加全身化疗和局部放射治疗（放疗）。文献报道其5年的存活率