2024家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症患者的甲状腺癌术后管理.docx

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1、2024家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症患者的甲状腺癌术后管理家族性白蛋白异常性高甲状腺素血症(familialdysalbuminemichyperthyroxinemia,FDH)是一类常染色体显性遗传病，表现为正常甲状腺性高甲状腺素血症。1994年，Sunthornthepvarakul等1首次报道了FDH发病与编码白蛋白(albuminzALB粕基因突变有关。突变型ALB与T4、T3的亲和性升高,导致血清总T4TT4)、总T3(TT3)水平异常升高,而游离T4FT4)、游离T3(FT3)和促甲状腺激素(TSH)水平不受影响。甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤之一,在我国以及全球范围内发病率

2、逐年上升2-3o其中，分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC)在临床上最常见3。由于TSH受体在正常甲状腺滤泡细胞和DTC细胞均有表达，可与TSH结合4,刺激细胞分化生长和肿瘤进展5。因此，DTC术后患者需接受TSH抑制性替代治疗，降低DTC复发率。本文报道两例FDH合并DTC术后的患者。两位患者分别接受甲状腺全切除术和甲状腺次全切术治疗，术后给予TSH抑制性替代治疗，降低DTC复发风险。01病例资料患者1,女，52岁，于2017年7月因颈部疼痛、消瘦2周就诊于当地医院。查甲状腺功能(甲功)：FT318.52PmOlL(参考值3.16.8pmolL

3、）xFT4100pmol/L（参考值1222pmol/L）、TT35.8nmol/L（参考值1.33.1nmol/L）、TT4320nmol/L（参考值66181nmol/L）xTSH0.01Uml（参考值0.274.2Uml）、促甲状腺素受体抗体0.3UL（参考值1.75L）o甲状腺彩超：甲状腺右叶整个腺体内多发散在点状强回声钙化-建议穿刺活检；甲状腺左叶中背侧一枚囊性结节（TI-RADS2类）；甲状腺左叶上、下各一枚实性结节（TI-RADS3类）。完善相关检查后，患者于当地医院行甲状腺全切、双侧颈部Vl区淋巴结清扫、喉返神经探查术。术后病理诊断：甲状腺右叶及峡部-乳头状微小癌，直径约0.3

4、cm,周围示亚急性甲状腺炎（免疫组化结果示BRAFV600E,CK19+）;甲状腺左叶及峡部-亚急性甲状腺炎，间质纤维组织增生；淋巴结转移癌-左颈VI1/2（免疫组化结果示BRAFV600E,CK19+,TTF-1+）,右颈Vl区02o患者2,女，33岁，于2018年10月因发现颈部肿物10月就诊于当地医院。查甲功：FT36.41pmol/U参考值3.106.80pmol/L）、FT431.79PmOl/L（参考值12.0022.00pmol/L）xTSH1.31U/ml（参考值0.274.20ml）o甲状腺彩超：甲状腺左叶中背侧实性结节（TI-RADS4c类）；甲状腺左叶中下囊性结节（TI-

5、RADS2类）；甲状腺右叶中下实性结节（TI-RADS3类）。完善相关检查后，患者接受甲状腺左叶及峡部切除、右叶大部切除、左颈Vl区淋巴结清扫术。术后病理诊断：甲状腺左叶及峡部-桥本甲状腺炎伴结节性甲状腺肿，个别结节滤泡上皮非典型增生，部分区域增生的甲状腺组织临近横纹肌组织，并在横纹肌间穿插性生长；甲状腺右叶大半部分：结合免疫组化结果Galectin-3+zCK19zMesothelial（HBME1）,BRAFV600E,符合乳头状微小癌，直径约0.3cm;左颈Vl区淋巴结未见癌:06o根据2012版甲状腺结节及分化型甲状腺癌指南和2015版美国甲状腺学会（ATA）指南综合评估，两位患者的复

6、发危险度分层分别为中、低危3,6。TSH抑制治疗需根据患者的治疗效果和潜在的不良反应综合考虑，评估获益与风险，制定初治期和随访期的治疗目标7-8。根据这两例患者的治疗情况和术后病理结果综合考虑，患者1随访期和患者2初治期的TSH抑制治疗目标暂定为TSH0.5ml9o两位患者TSH抑制治疗的药物剂量和复查甲功见图1和图2。两位患者分别服用125g和100g的左甲状腺素钠片进行TSH抑制性替代治疗，效果不满意。在随后调整药物剂量的过程中，两位患者TSH水平波动较大，不能平稳的维持在A:p.R242H）o在确诊两位患者为FDH之后（患者1确诊时间为2021年5月12日；患者2确诊时间为2019年8月

7、13日），药物剂量根据TSH水平变化进行相应调整，确保达到抑制治疗目标的同时不增加心血管事件等风险。患者1服用125g左甲状腺素钠片的TSH抑制性替代治疗效果不理想（图1A）。随后给予左甲状腺素钠片+甲状腺素片联合治疗。在整个治疗过程中，FT4、TT4、FT3、TT3水平随着治疗方案的改变而出现波动，在50g左甲状腺素钠片+40mg甲状腺素片的最终治疗方案下，TT4明显高于正常范围上限，FT4略高于正常范围上限（图1B）,FT3、TT3水平均正常（图IC）,达到了预设的TSH目标。患者2服用100g左甲状腺素钠片的治疗方案获得了较满意的效果（图2A）,但是患者出现了心悸症状。在左甲状腺素钠片减

8、量的过程中，患者心悸症状未明显改善，TSH水平却随之升高。为达到预设的TSH目标，给予左甲状腺素钠片+甲状腺素片的联合治疗方案。在整个治疗过程中，FT4、TT4、FT3、TT3水平随着治疗方案的改变而出现波动，在37.5g左甲状腺素钠片+40mg甲状腺素片的最终治疗方案下TT4明显高于正常范围上限，FT4略高于正常范围上限（图2B）,FT3、TT3水平均正常（图2C）,患者心悸症状明显改善，TSH水平为0.91ml（此时患者术后已满1年，TSH抑制性替代治疗目标调整为0.502.00Uml）o02讨论在FDH患者人群中,突变型ALB与T4、T3的亲和性显著升高U1,表现为升高的TT4和TT3水

9、平。但是，FT4、FT3、TSH水平一般可维持在正常范围内，且不表现任何临床症状，不需要干预治疗。由于目前常用的检测方法如放射免疫法、化学发光法等，以抗原（标记的T4/T3类似物和FT4/FT3）抗体（T4/T3特异性抗体）反应为基本原理，标记的T4/T3类似物与FT4/FT3竞争性结合突变白蛋白，导致FT4和FT3假性升高，误导临床诊断，导致过度治疗。当FDH患者合并甲状腺癌术后时，FDH的存在是否会干扰甲状腺癌术后的复发风险监测以及TSH抑制性替代治疗？本文报道的两例患者，均为FDH合并甲状腺癌术后。2018年王坤玲等10报道了中国首例FDH合并甲状腺癌的患者，该患者在接受抗甲状腺治疗后出

10、现甲状腺癌，该报道侧重于探讨FDH合并甲状腺癌的确诊过程，分析TSH在甲状腺癌发病中的潜在作用以及国内外FDH的报道情况,对于术后TSH抑制性替代治疗未详细描述。本报道侧重于描述FDH合并甲状腺癌患者的术后TSH抑制性替代治疗方案和甲功化验指标的变化，总结诊疗经验，为临床诊治提供参考意见。两例患者使用左甲状腺素钠片单药治疗方案不能获得很好的疗效，给予左甲状腺素钠片+甲状腺素片联合治疗后,获得了较满意的治疗效果，在不增加不良反应的同时很好的降低了TSH的水平。目前，国内外学者一致认为，左甲状腺素钠片稳定性高、效力均一、生物利用度高，在体内转变为T3而活性增强,是TSH抑制治疗的首选用药；甲状腺素

11、片中甲状腺激素的剂量和T3/T4的比例不稳定，其效力易受多种因素影响，可能会带来TSH波动，不宜作为长期抑制治疗的首选用药3,9。一项在甲状腺功能减退人群中的研究发现左甲状腺素钠片+甲状腺素片联合治疗组的TSH水平较左甲状腺素钠片单药治疗组低12o有学者猜测，服用甲状腺素片后引起的T3水平升高较服用左甲状腺素钠片引起的T3水平在全身组织均匀性升高对TSH水平的抑制作用更强13。这一猜测与本文报道的两例患者TSH抑制治疗的情况相符，左甲状腺素钠片+甲状腺素片联合治疗获得了较满意的TSH抑制治疗效果。正常情况下，人体内99%以上的T4、T3处于蛋白质结合状态，为甲状腺外组织储备、运输甲状腺激素，并

12、促进其在外周组织发挥作用14o甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-bindingglobulin,TBG)与T4、T3的亲和性最高且不易解离。ALB与T4、T3的亲和性比TBG低6000倍。但是ALB的含量高、半衰期长、结合位点多、解离速率快的特点，使其成为人体T3、T4的快速反应储备站。转甲状腺素(transthyretin,TTR)与T4、T3的亲和性和解离速率介于TBG与ALB之间，是甲状腺激素运输到全身组织的主要承担者15-16o基因检测发现本文报道的两例患者ALB基因突变类型为R242HR218Ho这一突变导致242位密码子由编码精氨酸变为编码组氨酸，进一步引起ALB蛋白质结构改

13、变，促使T4结合位点增大、结合空间位阻降低，导致ALB突变体与T4的亲和力增强11,17o既往研究证明R218H突变类型引起的ALB与T4的亲和性升高程度远大于T3,这类患者TT4水平显著升高，而TT3水平仅轻度升高15o这一结论与本文报道两例患者甲功情况相符。正常人和本文两例FDH合并甲状腺癌术后患者甲状腺激素运输到垂体发挥负反馈效应的可能机制见图3。正常人体内TTR承担运输T4、甲状腺激素跨膜转运体（MCT8/10和OATPICl）承担运输T3通过血脑屏障到垂体发挥负反馈效应的任务18-19,见图3AoFDH患者的ALB基因突变导致ALB与T4亲和性增强时，ALB突变体与T4大量结合，随血

14、液运输到全身，亲和性增强导致ALB-T4结合体不易解离，无法释放足量的T4到组织；ALB突变体与T3亲和性仅轻度升高，据此推测ALB-T3结合体解离速率降低对T3运输到组织发挥作用影响较小，外源性T3通过甲状腺激素跨膜转运体透过血脑屏障进入脑脊液，作用于垂体，发挥负反馈效应，见图3Bo甲状腺 武液 脉络从上MlYM 垂体甲状* *液*络从上M科液 体皮惕胞注：卜工：源腐甲状腺素sFTffKIBWUflfisTBG:甲状腺激素结合球指门;TTR:一甲状一注;ALB:白白:MCT8/10：运JKlM8/10：OATPlCh有机阴离转运多肽ICl由3正常人和本文四例FDH合并甲状腺癌术后患并甲状族微

15、素运输列中枢发择负反馈效应的作用过期结合本文两例FDH合并甲状腺癌术后患者的TSH替代性抑制治疗,当外源性给予超生理剂量的左甲状腺素钠片进行TSH抑制性替代治疗时，无法获得较满意的抑制TSH的效果，在患者2还出现了心悸的不良反应。当给予左甲状腺素钠片+甲状腺素片联合治疗时，TSH水平较左甲状腺素钠片单药治疗时明显降低，我们猜测外源性T3受突变型ALB的影响较小，可经转运体透过血脑屏障运输到垂体发挥负反馈效应，有效抑制TSH水平。患者2在左甲状腺素钠片+甲状腺素片联合治疗时心悸症状明显好转，考虑甲状腺素片的药物代谢动力学不稳定性削弱了甲状腺激素对心脏功能的过度刺激。综上，本文报道了两例FDH患者甲状腺癌术后的TSH抑制性替代治疗过程，为这类型患者的长期术后管理提供了参考。根据本文报道的两例患者的诊疗经验，左甲状腺素钠片+甲状腺素片联合治疗获得了较满意的TSH抑制性替代治疗效果。我们建议，对于FDH患者的甲状腺癌术后TSH抑制性替代治疗，应结合FDH的发病机制和特点以及患者的具体情况（肿瘤复发风