2024乳腺癌抗体偶联药物输注管理专家共识.docx

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1、2024乳腺癌抗体偶联药物输注管理专家共识近年来快速发展的抗体偶联药物(antibody-drugconjugates,ADC)靶向生物制剂，是一类由单克隆抗体经由连接分子与细胞毒类药物偶联结合而组成的新型抗肿瘤药物，具有强杀伤作用和高度的靶向性，给部分乳腺癌以及多线治疗后的难治性乳腺癌患者带来了更加有效且安全的治疗方法，开启了乳腺癌分子分型精准诊疗的新时代。目前，已经获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于治疗乳腺癌的ADC药物有恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine,T-DM1德曲妥珠单抗(trastuzumabderuxtecan,T-DXd)和戈沙妥珠单抗(Sa

2、cituzumabgovitecan,SG)3种，也均已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准在中国国内上市。治疗策略和诊疗方式的改变，需要医护人员及时了解和熟悉ADC药物的输注规范和输注过程中药物的不良反应的管理，降低并发症的发生,确保ADC药物输注的安全和有效性。基于此，本共识小组就T-DMkT-DXd.SG这3种乳腺癌ADC药物的输注管理及输注过程中的不良事件的安全性管理展开讨论，采取专家投票方式形成共识推荐意见，为医护人员在ADC药物输注管理的临床实践中提供参考。一、乳腺癌ADC简介1. T-DM1:T-DM1商品名称为赫赛莱，是首个获批用于实体瘤的人类表皮生长因子受体2（HER

3、2）的ADCoT-DM1将抗体的高度靶向特异性（曲妥珠单抗）和小分子毒素（DMl）的高毒性相结合，实现对肿瘤细胞的精准高效杀伤，同时具有靶向作用，T-DM1分子中的曲妥珠单抗发挥靶向作用,DM1具有强效细胞毒性作用，硫酸连接体结构稳定；T-DM1具有曲妥珠单抗和DM1双重作用机制,疗效较靶向更强、耐受性较化疗更好。2. T-DXd:T-DXd商品名称为优赫得，又称DS-8201a,用于治疗HER2阳性乳腺癌。T-DXd是一种靶向HER2的ADC,由哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞）生产的与曲妥珠单抗氨基酸序列相同的人源化抗HER2免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（mAb）,通过可裂解四肽连接

4、子与DXd（依喜替康衍生物、拓扑异构酶I抑制剂）共价连接而成。Deruxtecan由连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成，每个抗体分子大约连接8个deruxtecan分子。T-DXd被胞内的溶酶体吞噬，随后溶酶体酶切断多肽连接子，释放出负载的DXd,抑制拓扑异构酶I的活性,进而引发DNA损伤和细胞凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。3. SG:SG商品名称为拓达维，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。SG是第1个上市的靶向人滋养层细胞表面抗原2（humantrophoblastcellsurfaceantigen2,Trop2）的ADC类药物，由靶向Trop-2的

5、人源化单克隆抗体通过连接子与伊立替康的活性代谢物SN-38组成。Trop2是一种参与细胞增殖和迁移等多种生物过程的膜糖蛋白，在乳腺癌、结肠癌和尿路上皮癌等上皮肿瘤中过表达通过单克隆抗体与肿瘤细胞表达的Trop-2相结合揩SN-38运送至肿瘤细胞内部，发挥其细胞毒性作用。SN-38是一种拓扑异构酶抑制剂，在异种移植瘤模型中,毒性是前体伊立替康的20-136倍,能诱导DNA双链断裂和细胞凋亡。二、乳腺癌ADC药物配置、输注标准操作流程(standardoperatingprocedure,SOP)1 .ADC药物的配置SOP:乳腺癌ADC药物静脉输注应遵循现用现配、无菌配置原则，配置流程见图1。其

6、中，T-Dxd和SG配置时应避光。2 .ADC药物的输注SOP:乳腺癌ADC药物整个输注过程遵循输液流程3 .ADC药物输注急性反应应急SOP:乳腺癌ADC药物输注急性反应应急流程推荐意见1:乳腺癌ADC药物输注应遵循现用现配、无菌配置原则，配置过程中严格执行查对制度，双人核对、确认后，单双人签字(共识度：100%)o推荐意见2:根据临床需要,乳腺癌ADC药物建议在静脉药物配置中心（PharmacyIntravenousAdmixtureService,PIVAS）实行集中调配和供应，或在病房内具有生物安全柜或超净工作台条件下进行配置，以期降低毒性药物对医护人员的职业伤害（共识度：98%X推荐

7、意见3:ADC药物输注SOP遵循静脉输液流程（共识度:100%X推荐意见4:药物输注过程中，如果患者发生输注反应，应立即采取急性反应应急流程（共识度：99%工推荐意见5:建议T-DXd和SG在药物避光配置（共识度：97%三、乳腺癌ADC药物输注管理1. ADC药物规格及配置原则：（1）T-DMl:100mg解口160mg瓶两种规格；（2）T-DXd:100mg瓶;（3）SG:180mg瓶。T-DM1、T-DXd和SG虽同属ADC药物，但3种药物的分子结构特性各不相同，不能相互替换或者联用，为了防止用药错误，输注前应仔细检查、核对西林瓶标签，以确保正在制备和使用的药物正确。2. T-DM1的注射

8、液配置：（1）复溶溶液的配置：使用无菌注射器，将5ml无菌注射用水缓慢注入100mg的T-DM1西林瓶中，或将8ml无菌注射用水注入160mg的T-DM1西林瓶中。轻轻旋转西林瓶直至完全溶解，切勿用力甩动。在28OC下贮藏复溶的T-DM1溶液；24h后丢弃未使用T-DM1溶液（复溶制剂仅供一次性使用，未用完部分应及时销毁复溶溶液使用前应进行外观检查，确保无微粒物质或者变色。通常情况下，复溶溶液无可见微粒，为澄清至微乳光溶液。复溶溶液的颜色应为无色至浅棕色。如果复溶溶液含有可见微粒、浑浊或变色，则请勿使用。（2）复溶溶液稀释说明：从西林瓶中取出适量的溶液，然后将其添加到含有250ml0.45%氯

9、化钠或0.9%氯化钠的输液袋中。一旦做好输注准备，则应立即给药。如果不立即使用，输注液可在28OC的冰箱中贮藏长达24ho贮藏期间切勿冷冻或甩动输注袋。3. T-DXd的注射液配置：（1）T-Dxd的复溶液配置：从储存中取出配制计划剂量所需数量的T-DXd药瓶,T-DXd溶液制备完成之前，需保留外包装盒。取下无菌注射用水的盖子，并用酒精擦拭干净顶部。每瓶T-DXd使用无菌注射器缓慢注入5ml无菌注射用水。通过旋转、翻转小瓶使瓶中粉末充分溶解，不可摇晃。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体,最终浓度为20mg/ml。溶解后的复溶液如果没有马上使用,最多可在28冰箱中保存24h,不可冰冻。复溶制剂

10、不含防腐剂，仅供一次性使用。（2）T-Dxd的复溶液稀释：使用无菌注射器从西林瓶中取出计算出的量。检查复溶溶液是否有颗粒和变色。溶液应清澈无色至浅黄色。如果观察到可见颗粒或溶液混浊或变色，请勿使用。将计算过体积的复溶的本品加入到含有100ml5%葡萄糖溶液的输液袋中进行稀释，不得使用氯化钠溶液。建议使用由聚氯乙烯或聚烯煌（乙烯和聚丙烯的共聚物）制成的输液袋。轻轻翻转输液袋以充分混合溶液,请勿振摇。T-DXd制备以及给药期间，制备好的输液袋必须避光。丢弃西林瓶中所有未使用的部分4. SG的注射液配置:（1）SG复溶溶液的配置：使用无菌注射器,缓慢将20ml0.9%氯化钠注射液注入180mg的SG

11、西林瓶中，得到浓度为10mg/ml的溶液。轻轻旋转西林瓶，使其溶解15min,切勿用力甩动。配置好的复溶溶液应立即进行稀释配置。复溶溶液给药前，应目视检查注射药物中是否有颗粒物和变色现象。溶液应无可见微粒，呈澄清的黄色。如果复溶溶液浑浊或变色，请勿使用。复溶后立即制备本品稀释溶液用于输注。（2）SG复溶溶液稀释说明：用注射器从西林瓶中取出适量的溶液，根据需要用0.9%氯化钠输注液调整输液袋中的体积，以使溶液浓度达到113.4mg/ml（总体积不应超过500ml）,仅可使用0.9%氯化钠稀释进行输注。如果体重超过170kg的患者,将SG总剂量均分于两个500ml的输液袋中，按顺序缓慢输注。复溶制

12、剂仅供一次性使用，未用完部分应及时销毁。一旦做好输注准备，则应立即使用输注袋中的稀释溶液，输液袋应避光。如果不立即使用，输注液可在28的冰箱中贮藏长达4h冷藏保存后，稀释溶液应在6h内（包括输注时间）使用完。贮藏期间切勿冷冻或甩动输注袋，并且需避光。5. ADC药物给药方案：（1）T-DM1的给药方案：T-DMl推荐剂量为3.6mg/kg,1次/3周（21d为1个周期给予起始剂量时采用90min静脉输注，在输注期间应观察患者，并于初始剂量给药后至少90min内观察发热、寒战或其他输液相关反应。给药期间应密切监测输注部位，防止可能出现皮下外渗的情况。如果既往输注时的耐受性良好，则给予T-DM1的

13、后续剂量时可采用30min输注。如果患者出现输注相关症状,应减慢本品的输注速率或中断给药。出现危及生命的输液反应时，应终止治疗。T-DMl的典型不良反应剂量调整T-DMl引起的血小板减少不良事件剂量调整如表1所示。（2）T-DXd的给药方案：T-DXd推荐剂量为5.4mg/kg,采用静脉输注给药（请勿静推或静脉快速避光注射1次/3周（每周期21d）静脉输注，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。首次输液：第1次滴注不少于90min;后续输注：如果耐受性良好，第2次起滴注不少于30mino如果患者出现输液相关症状,应减慢本品的输注速率或中断给药。出现严重输液反应时，应永久停用本品。T-DXd典型不良

14、反应剂量调整：T-DXd发生输注不良反应时，可能需要暂时停药、减少剂量或永久停药。针对不良反应J-DXd推荐剂量减量,减少剂量后，请勿重新增加T-DXd剂量。T-DXd剂量降低方案为起始剂量5.4mg/kg,第1次减量调整为4.4mg/kg,第2次减量调整为3.2mg/kg,从需要进一步地减量调整为终止治疗。T-DXd剂量及不良反应见表2。（3）SG给药方案：SG的推荐剂量为10mg/kg,给药剂量不得超过IOmgkg每21d为一个治疗周期，第1天和第8天静脉输注。一直持续治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。首次输注：输注时间应持续3h以上,在输注过程中和输注结束后至少30min观察患者是

15、否出现输液反应。后续输注：如果之前输注可耐受，则输注时间可以为12h以上。在输注过程中观察患者是否出现输液反应，并在输注结束后观察至少30mino如果患者发生输液反应，需减慢本品的输注速率或中断本品输注。发生危及生命的输液反应时永久停用本品。在因不良反应降低剂量后，请勿重新上调剂量。6. ADC药物输注：（1）输液装置和输液通路的选择：输液通路选择：ADC药物建议优先选择经外周静脉置入的中心静脉导管（PICC）或输液港进行输注。输液装置选择：T-DM1如果使用0.9%氯化钠进行输注,则需要0.20或0.22m的管内聚酸飒（PES）滤器；T-DXd输液袋可使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯材质,过滤

16、器仅可使用0.20或0.22m的PES或聚硼（PS）过滤器；SG输注时使用常规输液器即可。（2）注意事项：T-DXd和SG在配置和输注时,输液袋和输液器均需避光。如果已制备的T-DXd输注液贮藏于冰箱中（28）,应将输注液在避光条件下回温至室温再给药。7. ADC药物保存：T-DM1xT-DXdxSG这3种ADC药物保存条件见表8. ADC药物输注前预防用药:（1）T-DM1:输注前无需预防用药。（2）T-DXd:具有致吐性包括迟发性恶心和（或）呕吐,每次使用前应预先使用两种或三种药物组合例如，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂和（或）NK1受体拮抗剂，以及其他适用的药物,用于预防化疗引起的恶心和呕D（3）SG:每次SG输注前，建议预先使用退烧药、HI和H2阻滞剂，既往有输注反应的患者可使用糖皮质激素来预防输液反应；预先使用两种或者三种药