2022遗传性骨病的病因及分类（全文）.docx

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1、2022遗传性骨病的病因及分类(全文)摘要遗传性骨病(geneticskeletaldisorders,GSD)是一类由遗传物质改变导致的遗传性疾病。遗传性骨病虽然相对罕见，但其致畸率、致残率高，会影响青少年的身心健康。近年来，随着分子生物学检测技术的发展，遗传性骨病中许多潜在的致病基因被发现。该文主要聚焦遗传性骨病的病因和分类，希望能为我国GSD的临床诊疗及科学研究提供帮助。遗传性骨病(geneticskeletaldisorders,GSD)是指由于遗传物质改变而导致骨骼畸形的一类遗传性疾病,具有遗传和表型异质性1o遗传性骨病的临床特征主要包括骨生长发育障碍、骨痛、骨折、骨畸形，骨骼主要表

2、现为骨质疏松、骨质软化、骨质硬化及混合性骨病。经影像学检查，可发现患者骨骼出现特征性变化2。然而，大多数遗传性骨病临床相关生化指标以及钙磷调节因子等水平大多在正常范围，而临床表现及影像学表现异质性较大，且不同疾病之间可有交叉，因此确诊常需基因分析。就本病而言，早期诊断非常重要，这对制定诊疗方案、判断预后及遗传咨询具有重要意义。1遗传性骨病的命名20世纪60年代初期，全球范围内报道了几种遗传性骨病，但命名规则较为混乱，没有相关的共识。为解决这一问题，一个由放射学、整形外科、儿科和遗传学等领域的多国专家组成的团队于1969年在法国巴黎召开会议，制定了骨组织疾病命名法。当时，越来越多的证据表明遗传性

3、骨病的异质性比以往认知的要高。医学界也意识到遗传性骨病患者的临床及影像学表现存在差异，临床医生发现并报道了越来越多与之相关的疾病，这也促使该团队于1977年、1983年、1992年和1997年修订了命名法。1999年，国际骨骼发育不良学会（InternationalSkeletalDysplasiaSociety,ISDS）成立,遗传性骨病分类的制定及修订工作由ISDS内提名的专家委员会负责，该委员会对该疾病的临床症状、影像学表现以及遗传学相关知识有更为深入且全面的认识，这有助于科学而清晰地对该疾病进行分类。由ISDS修订的遗传性骨病分类（第一版）于2002年发布，此后定期更新。2遗传性骨病的

4、病因及分类随着大规模平行测序（massivelyparallelsequencing,MPS）的开展，遗传性骨病许多潜在的致病基因被发现3。2019年，国际骨骼发育不良学会病因学委员会（NosologyCommitteeoftheInternationalSkeletalDysplasiaSociety）发布的遗传性骨病分类（第十版）包含461种疾病，根据临床症状、影像学表现和（或）分子表型分为42组（见表1）4。需要注意的是，在这些疾病中，有425种（92%）发现了437个致病性基因变异。根据以上内容修订更新的疾病分类应为临床医师进行精确诊断提供帮助，并推动临床医师及科研人员在该领域开展相应

5、的研究。入选遗传性骨病目录的标准与之前的版本基本相同，包括：（1）具有明显的骨骼病变，包括骨发育不良、代谢性骨疾病、骨骼畸形等；（2）该疾病应已得到同行评议并通过，在PubMed发表、被OMIM或其他生物医学数据库收录；（3）该疾病具有遗传性，即其在无关家系中出现相同表型或通过分子检测得到证明；（4）该疾病应具有独立的病因4。如果一种疾病符合这些标准，那么该疾病可作为一个条目被单独列出，无需考虑其遗传模式或致病基因，除非有证据表明该疾病存在不同的表型。与之前的版本相比，第十版并未列出蛋白质，因为相关信息可通过基因进行推断。表1使用的基因名称经HUGO基因命名委员会批准通过。遗传性骨病包含的疾病

6、众多，现就表1中较常见的几种疾病进行介绍：（1）软骨发育不全遗传方式主要为常染色体显性遗传。这是一种先天性发育异常，患者软骨内骨化缺失。较典型的临床表现为特殊类型的短肢型矮身材。典型病例易于诊断，对不典型病例进行基因检测，绝大多数患者有FGFR3基因突变5。其中，部分患者可见颍叶畸形6。（2）脊柱干髓发育不良症为常染色体显性遗传。临床表现包括短躯干型矮身材、颈短、桶状胸、骸内翻等7。患者面部、智力无异常。X线影像学特征为椎体变平、椎体前部上下缘凹陷、后部呈驼峰样隆起。（3）多发性骨能发育不良：遗传方式包括常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。患者因骨髓发育不良致骨关节炎。常于210岁出现症状，包

7、括关节疼痛、畸形、功能受限等。X线表现为大关节膨大、股骨颈短小置8o（4减骨不全（osteogenesisimperfectazOI):也称脆骨病，是最常见的遗传性骨病之一9。发病机制为参与I型胶原合成、调节成骨细胞代谢的基因发生变异10-12。大部分成骨不全患者经基因检测可见COL1A1或COL1A2基因突变,导致I型胶原合成或结构出现异常13。临床表现包括骨折、骨骼畸形等。第十版疾病分类包括42组、461种疾病。与2015年发布的第九版相比，第十版的组数保持不变，但有两组更改了名称14。第18组现称为骨弯曲发育不良组，而不是躯干发育不良及相关疾病，前者特指该组疾病中常见的骨弯曲相关的影像学

8、表现。第19组由骨细长发育不良症变为原基性侏儒及细长骨骼组。在这些疾病中，有425种出现基因变异，出现变异的基因总计437个。同一基因变异可导致多种表型(如第1、2、5、6、8组)，而同一表型也可能由多种基因变异引起(如第9、25组)。与之前发布的版本一样，及时记录新发现的疾病和基因非常重要。二代测序给遗传性骨病分类带来了巨大的变化，其中的许多疾病已经明确了分子病变。在第十版的分类中，92%(425/461)的疾病存在致病基因。该数值在2006年发布的版本中为58%(215/372)15z2010年为69%(316/456)16,2015年为88%(385/436)14o第十版列出的437个致

9、病基因功能多样,涉及多个细胞生物学过程并通过多种机制致病。它们不仅编码对骨骼和软骨的形成起关键作用的组织特异性蛋白质，而且也编码具有其他作用(如调节基因转录、细胞分裂或胞内转运)的蛋白质。虽然许多致病基因在骨骼发育中有明确作用（如参与NOTCH、WNTxTGF-H或BMP等信号通路传导的基因）17,但其他基因对骨骼的作用尚不明确。止匕外，与之前的版本相比遗传性骨病的分类没有显著变化,但疾病分类仍然混杂，因为分类并未基于相同的标准：一些疾病根据致病基因进行分组，而一些疾病因为具有相同的影像学特征被列为一组，还有一些疾病因相似的临床症状或发病部位被归为一组。如第一组与FGFR3相关的软骨发育不全;

10、这一大类表型有共性，致病基因均为FGFR3o同时要参见第三十三组倾缝早闭，因为颅链早闭性疾病仅以表型为标准划分，包含多种致病基因，其中也包括FGFR3o而第二组2型胶原类疾病，同一个致病基因根据表型分为很多亚型，部分和第十组多发性骨甑发育不良和假性软骨发育不全组中正常身高合并早发性关节病的表型有重叠。又比如SticklerSyndrome,不同类型，分别在第二组和第十组中都有出现。遗传性骨病虽然相对罕见，但其致残率高，会对青少年的身心健康产生负面影响，临床医师应对该病提高关注。定期修订遗传性骨病分类是有必要的。由于遗传检测技术的进步，不断有新的疾病报道。如2型胶原病，第十版中列了10种，但目前根据报道已有近20种亚型，但尚未被完全公认。疾病分类可为临床医生在精确诊断相关疾病时提供帮助。此外，它有助于临床医生对患者展开治疗。不可否认，大多数遗传性骨病在现阶段无有效的治疗方法，只有少数患者可通过新型治疗（如X连锁低磷佝偻病应用布罗索尤单抗治疗，成骨不全应用地诺单抗治疗，溶酶体贮积症患者应用酶替代治疗等）改善症状。但通过科学而有效的分类明确诊断可避免患者接受过度诊疗，为患者及其家人减轻精神负担和经济负担。与此同时，疾病分类也利于该领域相关研究的开展。若明确遗传性骨病的致病基因、了解其致病机制，有助于研发该疾病相关的治疗药物。