干法制粒工艺及应用研究思路与放大策略.docx

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1、干法制粒工艺及应用研究思路及放大策略干法制粒是将药物和辅料粉末混合均匀，经过一定压力挤压成具有一定硬度的块状、片状后，通过筛网制成颗粒的方法。该法靠压缩力使粒子之间产生结合力，必要时可加入干黏合剂，增加粒子间的结合力。干法制粒适用于热敏性物料、遇水易分解的药物以及易于压缩成型的物料，该工艺在固体制剂中已有广泛应用，是目前国内比较成熟的制粒技术，与湿法制粒相比较，不需要添加黏合剂，无需润湿、混合干燥等，具有工艺简单、易于操作的优点1。干法制粒工艺的基本流程如图1：将物料按混合工艺进行混合后，加入到干法制粒机料斗，通过螺旋杆送料至两个压辑之间，设置压辐的转速实现连续的送料与出料，通过调节压辐的压力

2、使薄片成型，最后将成形的薄片经剪切粉碎，过筛网整粒得干颗粒。图1：干法制粒工艺基本流程图除上述设备自身可调节的参数外，还存在压根间隙范围，压根间隙范围也决定了薄片厚度，薄片厚度的调节通常与螺旋送料转速、压辐转速、成型压力之间三者形成动态变化的过程。干法制粒工艺设备基本原理如图2所示2：图2：左图水平送料干法制粒,右图垂直送料干法制粒干法制粒机的原理可分为水平送料干法制粒机和垂直送料干法制粒机，目前比较常用的是水平送料的干法制粒机，与垂直送料干法制粒机比较，水平送料干法制粒机能够减少重力作用下漏掉的未经干压细粉，提高颗粒的收率，且水平送料干压机的滚压区与颗粒下料区互相分开，可收集未干压的细粉重新

3、加入料斗进行干压，提高干压的效率，但两种原理的干压机实现的目的是相同的。干法制粒工艺考察思路：了解干压机的基本工艺流程与设备原理后，通过一台具体的干发制粒机来进行干法制粒参数考察。例：一台小试干法制粒机包括列表内(见表1)以下参数，其中干法制粒工艺属于连续生产模式，即随着时间延长，生产的批量越大，因此没有批量的限制，该设备具备l-40kgh的生产能力，如果物料足够，可分批考察不同的参数。表1.干法制粒小试设备参数范围性能参数参数范围压根尺寸(mm)120,35成品粒度(mm)O.2-2.O最大成型压力(bar)160螺旋送料转速(rpm)20-80压短转速(rpm)6-18制粒转速(rpm)l

4、-150生产能力(kgh)1-40压制温度(匕)40各因素对干法制粒效果的影响：(1)物料粉体特性：物料的粉体特性由处方决定，即物料的原辅料组成是否适合进行干法制粒加工，因此在处方考察完成后，根据物料的可压缩性、流动性等判断，确定使用干压工艺后再进行参数考察，或原研厂家同样采用干法制粒工艺为宜。(2)成品粒度(022.0mm)：制粒机筛网孔径直径大小可决定成品的粒度，过大的筛网制得的颗粒不规则，过小的筛网制得的颗粒可能细粉较多，对流动性不好的物料则不宜选择较小的筛网。过大或过小的筛网孔径都会对最终颗粒性质产生不良影响。(3)压辑压力(160bar):指两个压根施加在物料上的力，直接影响物料的压

5、实性，对薄片的硬度也有影响，是干压制粒中需要考察的关键参数。(4)螺旋送料转速(20-8OrPm)：螺旋送料转速通常是与其他参数联动作用，在设备的自动模式下可根据压根间隙自动调整，因此不是独立的关键工艺参数，不必进行单独的研究。(5)压辑转速(6-18rpm):压辐转速决定了物料在压根之间轧合区域的停留时间，直接影响物料中空气被排除的情况，同样会影响颗粒的压实性，同时，压辑转速也会影响干法制粒的生产效率，在工艺可接受的情况下，倾向于使用更大的压根转速提高生产效率。(6)压根间隙：是指两个压根之间最近点的距离，与压辐间的物料所受压力及所通过的物料数量密切相关。(7)制粒转速(100-150rpm

6、):制粒转速影响整粒的效率，在生产中为提高效率,避免整粒工序成为限速步骤，可根据设备实际情况设定为IOo-150rpm0通过对各因素的影响进行评估，干法制粒工序的关键工艺参数有：压辐压力(bar)、压辐间隙(mm)及压辐转速，其中压辐压力对颗粒性质有关键影响。实验设计：首先对压辐压力进行考察，根据最大压力范围内(70bar、Ioobar等不同压力。不同压力参数条件下得到的薄片，通过直接观察能得到薄片的厚度和感知硬度等,但信息有限。将干压得到的颗粒通过测定粉体学性质能较直观的体现出差异,毕竟，一个稳定的处方工艺需要量化的指标控制而非经验。将所得的干压颗粒继续进行下一步工艺，可以提现出颗粒性质的差

7、异，例如某处方颗粒性质对流动性和可压性影响如下表表2:制粒压力对流动性和可压性的影响制粒压力(bar)休止角()振实密度(g/cm3)粒径分布(%)60目以下可压性流动性20440.6736好压片硬度95N差20390.6825好压片硬度86N较好40380.7024好压片硬度56N较好70410.7130较差压片硬度46N较差1360.7424较差压片硬度35N好同样压力条件下(20bar),通过对细粉进行二次干压来控制细粉的比例可改善粉体的流动性，干压制粒压力增加至70bar或120bar时，颗粒的可压性明显变差，说明颗粒做的过实、过硬，筛选出工艺可接受的压力范围为20-70bar0在压根

8、压力单因素考察的基础上，设计因子试验或正交试验，各因子水平根据物料实际情况进行设定3。例：某处方设置三因素三水平试验如下表3。表3：不同水平下工艺变量考察因素：工艺变量水平A压短压力(bar)204060B压辑转速(rpm)61014C压根间隙(mm)1.01.52.0根据压片工艺或溶出的实际情况，设定可接受的标准，筛选出工艺变量的参数范围。表4为举例，具体参数还需根据实际情况设定。表4：各工艺变量下粉体响应参数粉体参数可接受标准应用Yl松密度（gcmj）0.4-0.55根据物料实际情况判断，松密度可用于总混工艺,计算装料系数.Y2振实密度（g/cm，）0.5-0.70体现了颗粒之间的压实情况

9、，能够反映粉体的可压性Y3休止角（8）31-40630时流动性好，时可以满足生产过程中流动性的需求。Y4卡尔系数（%）15-35卡尔系数在1125%时，流动性好，理想填充状态；卡尔系数在2535%时，可流动也可填充.Y5粒度分布，60目以下30体现了细粉的占比，细粉占比可影响粉体的流动性小试参数考察完成后，小试基础可为中试放大提供数据支持，若小试批和中试批都将使用同一型号的干法制粒机，则批量的放大仅仅是延长制粒时间，工艺参数可保持不变，若干法制粒设备发生变换，将基于风险评估重新对干法制粒高风险因素进行研究。例：一台中试干压机设备参数如表5所示，该中试设备具有更大的压根面积，生产能力更高，各参数

10、也已发生改变。表5干法制粒放大批设备参敌及放大策略性能参数参数范围放大策略压辑尺寸（mm）275压短尺寸为设备固定参数，压实物料的原理与小试一致。成品粒度（mm）0.2-2.0放大批粒度大力与小试批使用筛网保持一致最大成型压力（bar）2成型压力在小试范围的基础上适当增加考察范围，分批取样测定粉体学性质蝶旋送料转速（rpm）25-120煤旋送料转速与压根转速二者为联动作用，通过小试薄片的厚度进行调节，小试批与中试批薄片厚度基本保持一致压辑转速（rpm）8.28制粒转速（rpm）80-2制粒转速与生产能力相匹配，根据实际情况调整考察生产能力（kgh）80-3压制温度（匕）40系统自动控制小试的设

11、备参数与放大批并不具有对应的关系，但二者之间仍然存在紧密的联系，即制得的颗粒状态保持一致，参考小试颗粒的量化指标逆向考察中试干法制粒各参数，可避免因颗粒性质偏差较大影响其它工艺步骤。参考文献Ul贾晓伟，吴丹丹，单长智,等.干法制粒技术在中药制剂中的应用探究J.中国设备工程(10):2.12崔福德,龙晓英.药剂学M.北京:人民卫生出版社,2011:235-239引夏永恒，贾可.琥珀酸曲格列汀干法制粒工艺参数探索JL海峡药学,33(6):3.干法制粒工艺及应用的研究干法制粒是一种将粉体原料经过压根压实、粉碎整粒直接制成满足用户要求的颗粒的生产工艺它可以改善原料粉末的物理特性，解决粉末粒径大小不-、

12、密度不均、流动性不好、易于成层的问题。加工后的粉末粒度均匀性更好，堆积密度显著增加，流动性有所改善，并且其溶解度、孔隙率和比表面积等可控制，对辅料本身的要求不像粉末直压那么苛刻，有助于提高后续混合或压片工艺的生产效率。与湿法制粒相比，干法制粒的优势明显。在制粒过程中，干法制粒主要利用的是物料本身的结晶水，一般不需要添加剂，尤其适用于对水和对热敏感的料粉。而且该方法可以连续地直接成型、造粒，相比于湿法制粒工艺，省略了加湿和干燥工序，工艺链条短，生产中出现偏差的概率小，投资成本更低。干法制粒制造的片剂，由于所用的干粘合剂的粘合作用较小，因此溶解速度快、溶解性能有所改善1。与干法制粒制造设备相比，湿

13、法制粒设备的清洁时长更长且周期更频繁。另外，干法制粒的放大操作并不复杂，湿法制粒放大时在制粒和干燥过程中要监测的主要和次要变量要多得多。01工作原理目前市场上大多数干法制粒机的工作原理都是类似的，本文以费兹帕克品牌的干法制粒机为例(如图1所示)，对其工作原理进行介绍：料粉经水平送料螺杆输送,在垂直送料螺杆作用下进行脱气和预压，被推至两个挤压辐轮的弧形槽内，经过压根(压根表面的不同构造可以应对不同的粉料，以防止粉料在被压辑咬入时打滑)挤压变成料片；料片通过压辐后，在重力和表面张力的作用下脱离压辐,少量未脱落的料片被刮刀刮下，所有脱落的料片会继续进入粉碎整粒机，经过粉碎整粒工艺制成颗粒。干法制粒机

14、不仅可以独立生产，有些还会配置后续循环工艺：整粒后的颗粒会进入振动筛过筛分级，得到符合要求的颗粒产品，筛下细粉返回水平送料螺杆循环制粒。图1干法制粒机02关键工艺参数通过对各因素的影响进行评估，可以发现干法制粒工序的关键工艺参数有：压根压力、压根间隙及压辑转速。其中压辐压力对颗粒性质有着极为重要的影响。压根压力决定了压片的压实程度，压根间隙决定了压片的厚度，压辐转速决定了物料在根压区停留的时间。另外，在粉碎环节中，转速和筛网的孔径都会决定最终颗粒的粒径。（1）压辐压力：指两个压根施加在料粉上的力，会直接影响料片的压实性,对料片的硬度也有影响，是关键的工艺参数。压根压力过小，压出的料片易碎，容易

15、造成细粉量多的问题；遇到细粉量较多的情况，可以考虑适当增加压辐压力或者提高送料速度。当然，压根压力并非越大越好，在一段压辐压力范围内，料片密度会随着压力增大而线性增加，而当达到一定压力值后，再增加压根压力，料片密度的增加幅度会显著放缓。压根压力要综合考虑料粉的稳定性、颗粒粒径分布、成品崩解溶出等参数后再进行确定。在所制备颗粒能满足粒度分布与流动性要求的前提下，使用的辐压力应尽可能地控制在较低的水平。如果压根压力过大，则压制得到的颗粒会过硬，导致颗粒后续压片的可压性下降，在压片时需要较大压力才能压制成形，这最终会影响片剂的崩解和溶出。（2）压辐转速：压辐转速决定了物料在辑轮咬合区的受压时间，会直接影响物料中空气被排除的情况，也会影响颗粒的压实性。如果压辐转速变大，料粉在辑轮间受压的时间就会缩短，粉体粒子的塑性形变也会随之减小。一方面，这可能会导致有些粉末