2023年EASL临床实践指南(中文版).docx

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1、2023年EASL临床实践指南中文版)高质量进一步争论不行能转变我们在疗效评估中的信念。中等质量进一步争论可能对我们在疗效评估中的信念有重要影响，B并且可转变评估。低或格外低的质量进一步争论格外可能对我们在疗效评估中的信念有重要C影响，并且可能转变评估，任何疗效评估都是不确定的。推举意见分级注释标记强推举意见影响推举强度的因素包括：证据质量、推想的患者重要转归，和费用。1弱推举意见意愿和价值观具有可变性，或更多的不确定性,更可能的弱的推举。2推举强度不确定，高费用或资源消耗。背景流行病学与公共卫生负担全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据，其中3.5亿人为慢性HBV外表抗原(H

2、BAg)携带者。慢性HBV感染的疾病谱和自然史是多样化并且是可变的，从非活动的携带者状态到进展性慢性乙型肝炎(CHB),而后者可进展为肝硬化和肝癌(HCC)2-4。HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的5-10%5-8o宿主和病毒因素，如合并其它病毒感染，特别是丙型肝炎病毒(HCV),丁型肝炎病毒(HDV)或人类免疫缺陷病毒(HIV),以及其他合并疾病如酒精滥用和超重，可影响HBV感染的自然史以及抗病毒策略的疗效2-8。CHB可表现为e抗原(HBeAg)阳性或e抗原阴性的CHB。在过去的10年，随着HBV感染人群的老化和特定的HBV基因型占优，e抗

3、原阴性的CHB发病率上升，并且在很多地区包括欧洲的病例中占多数4,9,10。CHB的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝癌(HCC)有关。未经治疗的CHB患者纵向争论说明，在确诊之后，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%,未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%2-4,11-13o未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年生存的可能性为14-35%2-4,12o全球的HeC发病率增加，绝大多数是由于持续的HBV和/或HCV感染；目前仍占最常见癌症的第5位，占全部癌症的5%oCHB患者中HBV相关的HeC年发病率较高，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%

4、-5%13o然而，HBV相关的HCC发病率因地域而异，且与根底肝病所处阶段和可能暴露的环境致癌物质如黄曲霉素有关。在欧洲和世界其它几个流行率低的国家，人口迁移和移民正转变该病的流行状况和发病率，为降低这一疾病的全球性负担，根底的医疗保健资源是必需的。自然史慢性HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为5个时期，但这5个时期并非必定是连续性的。(1)“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制(通过高水平血清HBVDNA来反映)、转氨酶正常或低水平、稍微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展2,3,6,8。在此阶段，HBeAg自发性阴转率格外低。此期在围产期或1周岁内感染的患儿较常见

5、并且时间更为延长。由于病毒水平高，这些患者有较高的传染性。（2） HBeAg阳性免疫应答期”特征是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制(通过低水平血清HBVDNA来反映)、转氨酶水平上升或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展2-4,6,8。本期可在免疫耐受数年后消灭(耐受局部突破)，成年期间感染的患者本期更为常见和/或更为快速的到达，与特定的抗HBV免疫成熟类似，可持续数周至数年，HBeAg自发性阴转率增高，此期终止于消灭抗HBe血清学转换。（3） “非活动性HBV携带状态”发生于HBeAg血清学转换消灭抗-HBe抗体之后，其特征为血清HBVDNA水

6、平格外低或检测不到、血清转氨酶正常。在将患者归类为非活动性HBV携带者之前，应最少随访1年的谷丙转氨酶（ALT）和血清HBVDNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，依据惯常的阈值（约为40IUml）,ALT应持续维持在正常范围内14,并且血清HBVDNA低于2023IUmlo然而，局部非活动性HBV携带者可有HBVDNA水平超过2023IUml（通常低于20230IUml）伴有ALT水平持续正常14-17。HBVDNA2023IUml且ALT上升的患者通常应建议其行肝活检以评估肝损害的病因。由于感染的免疫掌握，非活动性HBV携带状态具有良好的长期转归，大多数患者肝硬化或HCC风险格外低18

7、-20。通常在HBVDNA持续检测不到数年之后，每年有3%的患者自发消灭HBAg消逝和血清学转换消灭抗HB抗体15。另一方面，也可进展为CHB,通常是在HBeAg阴性当中21。因此，非活动性HBV携带者应在1年之后至少每6个月检测ALT并终身随访，且定期检测HBVDNA水平14。随访应关注基线血清HBVDNA水平高于2023IUml的患者，在这些患者当中肝纤维化的非侵入性评估可能是有用的，甚至可考虑肝活检14。有报道非活动性携带者血清HBAg水平1000IUml,但在CHB患者中偶然也可检测到如此的HBAg水平22。（4） HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换消灭抗TB

8、e抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，在慢性HBV感染自然史中代表了免疫应答期的后期。其特征为HBVDNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎4,23-25。这些患者HBeAg阴性，并以前C区和/或C基因启动子区域核甘酸置换的HBV病毒为主，不能表达或表达极低水平的HBeAg。HBeAg阴性CHB长久的自发性缓解率低4,23。鉴别真正的非活动性HBv携带者与活动性HBOAg阴性CHB患者格外重要，但有时也困难，这是由于后者可消灭自发性缓解期，前者预后良好，发生并发症的风险低，而后者有活动性肝病，进展为晚期肝纤维化、肝硬化及其相关的并发症如失代偿期肝硬化和HCC的风险高。必需对患者认

9、真的评估,如在非活动性携带状态中所描述的，最少随访1年的谷丙转氨酶(ALT)和血清HBVDNA水平，ALT至少每3-4个月检测一次，通常可检测到活动性HBeAg阴性CHB患者活动的波动状况23。(5)HBAg消逝后的uHBAg阴性期”，肝脏内可检测至WBVDNA,提示存在持续低水平的HBV复制26。一般状况下，血清中检测不到HBVDNA,而检测到抗HBC抗体有或无抗HB存在。在肝硬化发作之前HBAg消逝与临床转归改善有关，肝硬化、失代偿及HCC的风险降低。隐匿性HBV感染肝脏内可检测到低水平的HBVDNA(200IUml),或血中检测不到HBVDNA的临床意义尚不清楚26,免疫抑制可导致这些患

10、者的HBV再发27,28。如在自发性或治疗诱导的HBAg消逝之前发生肝硬化，患者仍有HCC风险29-31,因此，应持续监测HCe(C2),尽管在这种状况下监测的本钱效益比还没有被明确。方法学临床实践指南专家组成员考虑到以下问题；1治疗之前如何评估肝脏疾病？1治疗的目标和终点是什么？1应答的定义是什么？1一线治疗的最正确的方法是什么？1应答的推测因素是什么？1耐药的定义是什么以及如何处理耐药？1如何监测治疗？1何时终止治疗？1特别人群如何治疗？1目前未解决的问题有哪些？指南肝病治疗之前的评估首先，应建立慢性IlBV感染和肝病之间的因果关系，并需要评估肝病的严峻程度。另外，应建议慢性HBV感染患者

11、全部的一级亲属和性伴侣检测HBV血清标志物(HBAg,抗HBc,抗HB),如这些标志物阴性，应接种疫苗(Al)0并非全部的慢性HBV感染患者均有持续的转氨酶上升。处于免疫耐受期的患者和非活动性携带者ALT水平可持续正常，一局部HBeAg阴性CHB患者ALT水平也可间歇性正常。因此，适当的纵向长期随访至关重要。(1)肝病严峻程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶(AST)和ALT、丫-谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶、胆红素、及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声(Al)O通常状况下，ALT水平高于AST,然而，当疾病进展为肝硬化时，此比值可倒置。血清白蛋白浓度逐步下降

12、和/或(-)球蛋白上升，以及凝血酶原时间延长，常伴有血小板计数下降，是发生肝硬化之后的特征性观看。(2)HBVDNA检查和HBVDNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的根底(Al)O由于其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围，猛烈推举使用实时PCR定量分析随访38-41(Al)。世界卫生组织(WHO)已制定了HBVDNA浓度标准化表达的国际标准42。血清HBvDNA水平使用IUml表达，以确保有可比性。在同一个患者应使用同一方法评估抗病毒治疗疗效。文稿中全部HBVDNA单位均使用IUml,拷贝/ml为IUml乘以5o(3)应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感

13、染(A1)；慢性HBV感染患者也应检测甲型肝炎病毒相关抗体（抗HAV）,如抗HAv阴性，建议接种HAV疫苗。并对合并症进展评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（Al）。（4）常推举肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严峻程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是否开头治疗（Al）。肝活检的适应症在治疗的适应症中有描述。肝活检也有助于评估肝病的其它病因如脂肪性肝病。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严峻并发症的发生率格外低（1/4000-10000）O重要的是针吸活检样本要足够大，以准确评估肝损害特别是纤维化的严峻程度（Al）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化

14、分期的患者，通常不需要肝活检（AI）。目前，越来越多的兴趣关注非侵入性方法，包括血清标志物和瞬时弹性测定，在评估肝纤维化上作为一种补充或避开肝活检44-51。在欧洲，瞬时弹性测定是一种广泛使用的非侵入性方法，检测肝硬化的诊断准确性高，尽管高ALT水平相关的严峻炎症对结果有混淆作用，并且在争论中肝脏弹性测定的最正确阈值亦不同52,53。治疗目标CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC以及死亡，改善生活质量和生存率。如持续抑制HBV复制，则可到达这一目标。而后，随之相伴的CHB组织学活性减轻使肝硬化和HCC风险降低、特别是在无肝硬化的患者当中54（Bl）。然而，由于

15、被感染肝细胞核内共价闭合环状DNA（CCCDNA）持续存在，慢性HBV感染不能完全铲除，这可以解释HBV复发26,55,56。此外,HBV基因整合到宿主基因中，可能有利于癌变和HCC的发生57-59o治疗终点治疗必需确保肯定程度的病毒学抑制，进而到达生化缓解，组织学改善以及预防并发症的发生。抱负的终点是HBAg消逝，然而当前可利用的抗HBV药物很少能实现这一目标，更为现实的终点是诱导持续或维持病毒学缓解。(1)在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，抱负的终点是治疗完毕后持续的HBAg消逝，有或无血清学转换消灭抗HB,这与CHB活动的完全及最终缓解和长期预后改善有关(Al)。(2)HBeAg阴

16、性患者(基线时为HBeAg阳性患者但有长久的抗HBe血清学转换或者基线时为HBeAg阴性患者)，治疗完毕后持续的病毒学和生化学应答是一个满足的终点，由于这与预后改善有关(Al)(3)无抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，长期抗病毒治疗维持病毒学缓解(通过敏感的PCR方法检测不到HBvDNA)是另一个令人满足的终点(Al)应答的定义应答可分为生化学，血清学，病毒学和组织学应答，在治疗期间和治疗之后几个时间点评估全部应答。依据治疗时机(治疗中和治疗后)和治疗种类，病毒学应答的定义有所不同。两种不同类型的药物用于CHB的治疗，一般或聚乙二醇干扰素(IFN或PEGTFN)和在本文中统称为NA的核昔/核昔酸类似物。生化学应答定义为ALT水平正常化，可在治疗中，治疗完毕时和治疗完