2024亚临床结核病的研究现状与未来展望.docx

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1、2024亚临床结核病的研究现状与未来展望摘要亚临床结核病是结核病自然史的一部分，目前主流文献对其的定义是无结核病相关症状的结核病患者。近年来，随着对结核病自然史的重新分析与对亚临床结核病群体的公共卫生意义的探索，这类患者受到越来越多的关注。本综述总结了目前对于亚临床结核病的认知及其流行病学、诊断、治疗、预后方面的研究进展，并提出了这一领域待解决的问题。正文结核病仍是全球重要的公共卫生问题，WHO估计2021年全球有1060万人罹患结核病，160万例患者死亡，结核病成为感染性病原体导致死亡的主要原因1以往结核病研究主要侧重于结核病疾病谱的两端，即结核潜伏感染人群和活动性结核病患者。然而，近年来随

2、着对结核病自然史的重新审视，以及对亚临床结核病(SUbCliniCaItUberCUI。SiS)群体的公共卫生重要性的认识，亚临床结核病受到越来越多的关注。亚临床结核病的患者通常不表现出明显的结核病相关症状，使其在传统的结核病筛查和诊断中常被忽视。然而，这一群体的存在对结核病的传播和控制具有潜在的重要影响。亚临床结核病患者既可能是结核病传播的源头,又可能在未来转化为活动性结核病患者。因此，深入了解亚临床结核病的流行病学、诊断、治疗和预后，以及明确这一领域存在的问题至关重要。本研究关注亚临床结核病的流行病学特征，包括患病率、传染性等方面的数据，以及针对这一群体的诊断、治疗与预后的研究现状，此外，

3、还讨论了该领域尚待解决的问题，探讨可能的研究方向，以期为亚临床结核病的认识和研究提供参考。一、亚临床结核病的概念演变对亚临床结核病的认知源自对结核病自然史的不断探索。随着对结核病认识的加深，人们意识到结核病自然史并不是人体从感染结核分枝杆菌到发病这样一个线性、单向的过程；在感染结核分枝杆菌（潜伏感染）和发病（活动性结核病）两个状态之间，还存在其他中间阶段。1 .亚临床结核病概念的历史变化：亚临床结核病的概念最早在1940年提出2,随着结核病自然史的认知演变而越来越被认为是一个处于潜伏感染与活动性结核病之间的独立阶段。21世纪初，随着特殊病例报道（如无症状、胸部X线片不典型或正常但痰检阳性病例）

4、的积累与诊断技术（PET-CT、血液转录组学等）的进步4,学者们不再满足于二元论的观点，开始思索、挑战这一传统观点。这一时期的文献中出现了诸多术语如休眠(dormant)、亚临床(SUbdiniCaI)、急性(acute)x慢性(ChrOnic)、持续性(PerSiStent)、远期(remote)、静止(quiescent)来描述结核分枝杆菌感染状态，引发了对结核疾病谱的重新思考5,62003年提出的微生物发病机制的损伤-应答框架为理解微生物与机体相互作用的机制提供了理论帮助7,多名研究者在此框架下展开了对结核病自然史的讨论5,8,并借此说明结核潜伏感染与活动性结核病是一个连续状态的两端，需

5、要进一步确定结核潜伏感染和早期疾病、活动性结核病的界线划分。2011年AChkar和Jenny-AVital8在既往关于临床前期、亚临床概念争论的基础上，首次明确定义并区分了“亚临床结核病与“临床前期结核病(incipienttuberculosis)”的概念，分别用于描述发生在宿主反应谱两端的无症状疾病状态，前者是指免疫缺陷患者中因免疫功能低下而没有产生足够的宿主应答从而临床上表现为无症状，这类患者往往很快进展到活动性结核病状态，后者是指免疫功能正常人群因细菌负担增加，从而由潜伏感染状态进展为活动性结核病过程中的中间状态。2014年，Esmail等9总结了这一时期对结核潜伏感染状态的观点，认

6、为在潜伏感染与临床结核病(CliniCaltuberculosis)之间存在亚临床状态，这一状态可持续数月，无临床症状，但可通过培养分离到细菌或通过影像学观察到病理改变，在某些因素诱发后，潜伏感染状态可能向亚临床转变。2017年，WHO在讨论结核潜伏感染进展风险的诊断技术时，对结核病的自然史进行了分析，定义了潜伏感染、临床前期(即疾病开始进展但无症状，没有微生物学、影像学等活动性结核病的证据）和活动性结核病3个阶段3,10。2018年，Drain等11在WHo定义的基础上在临床前期和活动性结核病中间新增加了亚临床期，在这一版本的定义中，临床前期是介于潜伏感染与亚临床期之间的过渡状态，代表结核分

7、枝杆菌感染正在进展但尚未出现病原学或影像学的结核活动的证据，亚临床结核病则定义为出现病原学或影像学的结核活动的证据但尚未出现结核相关症状。亚临床结核病的概念随着人们对结核病自然史的认知而不断发展，从X线检查显示有微小异常但无典型结核病症状或体征的孤立概念2,逐渐向介于潜伏感染与活动性结核病之间、出现病原学或影像学的结核活动证据的无症状状态演变。2 .目前亚临床结核病的定义：在Drain等11的定义中，仍存在两个争议之处。一个争议是关于“结核病相关临床症状”的具体症状种类。亚临床结核病相关研究中采取的具体症状定义有所不同有些研究将“结核病相关临床症状“定义为”超过2周的咳嗽”12,13,而有些研

8、究将其定义为”持续任意时长的咳嗽、发热、盗汗、体质量减轻”14,在关注患者前往医院就诊时的症状（而非筛查时的症状）的研究中往往进一步将胸痛、咯血、乏力等症状纳入亚临床结核病的症状定义中15,16,尚无统一的标准。对症状范围定义的差异可能会影响对亚临床结核病特点的研究，因此，对症状进行细化是必要的。国家结核病项目的数据是目前亚临床结核病研究的主要数据来源，因此各个国家结核病项目中采取的症状筛查方式决定了相应分析中亚临床症状定义的范围。WHO筛查指南总结了3种结核病症状筛查方式，包括长期咳嗽（2周）、任意咳嗽（不论咳嗽是否超过2周）、任一结核病症状（咳嗽、咯血、发热、盗汗、体质量减轻），这3种方式

9、用于一般人群筛查的灵敏度分别为42%、51%和71%17长期咳嗽（2周）是大部分国家结核病项目中采取的症状标准，但有研究显示咳嗽不超过2周或无咳嗽症状的结核病患者中，有超过3/4的人群具有其他症状,包括咳嗽（但不超过2周）、发热、盗汗、体质量减轻14,在被称为“亚临床结核病”的人群中仍有高比例人群有症状是存在问题的。因此，以“无任一结核病症状（咳嗽、咯血、发热、盗汗、体质量减轻）”作为亚临床结核病的症状定义可能优于“无咳嗽超过2周”。另外，若进一步增加定义中症状的种类，如胸痛、胸闷、乏力，会增加数据收集的难度，且对亚临床结核病比例的影响不大17。另一个争议之处在于是否认可仅有影像学证据而病原学

10、阴性的亚临床结核病。李蒙和高谦3认为亚临床结核病应摒弃”影像学诊断的结核病”，定义为”有细菌学证据,即用现有检测方法可以发现体内存在结核分枝杆菌,但缺乏咳嗽、咳痰、发热、盗汗、体质量减轻等典型的结核病临床症状”，因为结核分枝杆菌病原学阳性是诊断结核病的金标准，既然称为亚临床结核病，就应以检测到结核分枝杆菌为标准。许多关于亚临床结核病的研究也常将病原学确诊的结核病作为纳入标准12z14o虽然影像学诊断在结核病发展历程中占据了很高地位，但单独的影像学证据难以作出确诊的判断，特别是在亚临床结核病概念中引入无病原学依据的人群会带来极大的不确定性。考虑到当前诊断技术已取得巨大进步，病原学诊断的灵敏性已经

11、得到显著提高，而影像学诊断的特异性往往不足，并且病原学阳性与疾病的传播有着更为直接的关系，所以对于亚临床概念的定义，应着重于有病原学证据的患者。结合以上两个争议，综合考虑病程变化特点、发现方法、诊断标准、干预策略等因素，更倾向于将亚临床结核病定义为：无咳嗽、咯血、发热、盗汗或体质量减轻的症状，但具有结核分枝杆菌病原学证据的患者。二、流行病学1 .流行病学调查中亚临床结核病的占比：亚临床结核病患者主要依赖于主动病例筛查项目，常在筛查中被发现，既往流行病学调查中常出现对无症状结核病患者的报道。FraSCella等12总结了1990年至今结核病流行病学调查中亚临床结核病的相关数据，结果显示，按照每项

12、流行病学调查自身的症状筛查定义，病原学阳性肺结核患者中亚临床结核病的占比约为50%o进一步分析显示，根据不同的亚临床结核病定义划分出的亚临床结核病患者的比例差异较大,Stuck等14根据2种亚临床结核病的定义分析赞比亚流行病学调查数据中亚临床结核病的占比，第1种为“无持续2周以上咳嗽的病原学阳性结核病患者，第2种为“无任意咳嗽、发热、盗汗、体质量减轻表现的病原学阳性结核病患者，根据第1种定义进行归纳，亚临床结核病患者占40.5%,而根据第2种定义，其占比为22.1%o有研究采用个体病例数据元分析(individualparticipantdatameta,IPDmeta-analysis)的方

13、法分析了可及的流行病学调查的结果,将亚临床结核病的定义统一为“无咳嗽、咳痰、发热、盗汗、体质量减轻，且病原学阳性的结核病患者”，结果显示其占比为15.1%56.7%仲位值为38.1%)18当然，亚临床结核病所占比例也受流行病学调查时采取的诊断方法、筛查策略、当地结核病流行特点等多因素影响。2000年和2010年全国流行病学调查报道，我国肺结核患者(包括菌阳和菌阴患者)中无症状患者占比分别为14.2%和43.1%,而在涂阳肺结核患者中无症状病例分别占6.7%和26.3%19z20o以上研究纳入人群为菌阳、菌阴肺结核患者或涂阳肺结核患者，与上述的”具有结核分枝杆菌病原学证据”略有差异，但仍能体现出

14、亚临床结核病患者的比例不容忽视，且有升高趋势。2 .传染性与传播影响：结核病患者是否具有传染性取决于其是否向环境排出细菌。过去，咳嗽通常被认为是结核分枝杆菌传播的主要方式，但近年来，随着对呼吸道产生气溶胶研究的进展，研究者逐渐认识到咳嗽不是结核病传播的先决条件,所有呼吸活动都可能通过细支气管液膜破裂机制从肺部结核病病灶释放气溶胶21研究表明，结核病患者呼气中检测到的细菌载量与咳嗽频率无明显相关性22,呼吸时累计排出的细菌量可能大于咳嗽时的排菌量23同时，一些被亚临床结核病患者忽视或归咎于其他疾病（如上呼吸道感染、慢性咳嗽）的症状（如咳嗽、咳痰）可能增加结核分枝杆菌的排出24o关于结核病传播的分

15、子流行病学研究表明,在指示病例出现症状之前（即亚临床结核病状态）即可发生传播，且亚临床结核病造成的传播约占30%25另外一部分关于亚临床结核病的传染性证据来源于密切接触者调查13,26,这类研究比较了亚临床结核病患者与临床结核病患者的家庭密切接触者的结核病发病率，认为亚临床结核病的传染性与临床结核病无明显差异。结合结核病流行病学调查和密切接触者调查等数据，估计亚临床结核病将造成约1323的传播事件26,27因此，亚临床结核病患者具有传染性,且在结核病传播中起到不可忽视的作用。三、诊断目前，尚无亚临床结核病的特异性诊断方法，亚临床结核病的诊断方法与活动性结核病基本一致，主要包括分子诊断技术、结核

16、分枝杆菌培养和涂片等。但由于亚临床结核病的临床特点，其对所需的诊断方法提出了新的要求：亚临床结核病患者的发现依赖于主动筛查，且通常患者体内细菌载量较低，因此诊断方式选择的特点倾向于高灵敏度、经济、高通量等。同时，考虑到亚临床结核病并无相关症状，排痰相对困难，因此基于非痰标本的细菌学检测将是亚临床结核病诊断的主要发展方向。四、治疗目前亚临床结核病无特异的治疗方案，与临床结核病患者的治疗方案一致。Min等15比较了亚临床结核病患者与活动性结核病患者的治疗结局，虽然亚临床结核病患者的炎症指标更低，但两者的治疗成功率和病死率差异均无统计学意义。一项在非洲进行的观察性研究对未接受二线抗结核治疗、经培养确诊为耐多药结核病的儿童患者进行回顾分析，并对无症状且胸部X线检查结果正常的患儿进行1年监测，结果显示34例(80%)患儿在没有治疗的