最新子宫内膜癌分子检测中国专家共识.docx

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1、最新子宫内膜癌分子检测中国专家共识摘要近年来，高通量测序技术的发展加深了我们对子宫内膜癌发病机制和分子遗传特征的理解，基于分子遗传特征的个体化精准治疗，革新了子宫内膜癌的治疗模式。但国内对子宫内膜癌的遗传风险筛查流程、分子分型检测策略及其对患者预后评估和治疗选择的临床价值、晚期子宫内膜癌患者分子检测的选择及临床价值探讨和认识尚有不足。根据子宫内膜癌分子病理学检测与精准治疗领域的最新研究进展，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、中华医学会病理学分会及国家病理质控中心针对子宫内膜癌组织标本的分子病理学检测制订了子宫内膜癌分子检测中国专家共识（以下简称本共识），希望通过本共识，提高中国临床工作者对于子宫

2、内膜癌分子检测的认识，以指导与规范子宫内膜癌分子检测在国内的临床应用。子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。2020年中国子宫内膜癌新发病例81964例，死亡病例16607例风险因素包括高体重指数（bodymassindex,BMD糖尿病、代谢综合征、雌激素治疗、不孕、初潮早、绝经晚、林奇综合征、CoWden综合征、聚合酶校正相关息肉综合征（polymeraseproofreading-associatedpolyposis,PPAP）等C旬。90%以上的子宫内膜癌患者发病年龄超过50岁，中位诊断年龄为63岁；4%的患者诊断时小于40岁，部分患者有保留生育功能的意愿。80%的子宫

3、内膜癌患者诊断时为早期，肿瘤局限在子宫体内，其5年生存率大于95%，如有局部扩散或远处转移，则5年生存率分别降至68%或17%1983年Bokhman依据临床病理学特征和预后将子宫内膜癌分为两种类型：I型为雌激素依赖型，与肥胖、高血脂、雌激素水平升高相关，包含广2级的子宫内膜样癌，发现时多为早期，通常预后较好；H型为非雌激素依赖型，包含3级的子宫内膜样癌和非子宫内膜样肿瘤(如浆液性癌和透明细胞癌)，发现时偏晚期，预后较差。Bokhman分型过于简单，I和11型定义标准相对模糊，重现性不好，重要区分因素(如肥胖或糖尿病、组织病理学特征)有时难以清晰定义I和H型；同时组织学诊断存在较大的观察者误差

4、，例如部分高级别子宫内膜样癌与浆液性癌形态学特征相似，难以区分；且对患者复发风险分层不够精确，在指导后续治疗选择上的作用非常有限，无法有效地指导临床实践出o2013年，癌症基因组图谱(TheCancerGenomeAtlas,TCGA)多组学研究的全面揭示了子宫内膜癌的分子遗传图谱，提出新的分子分型策略，依据多组学特征和预后的关联性分为4个亚型：POLE(ultramutated)MSI(hypermutated)、copy-numberhigh(serous-like)Wcopy-numberlow(endometrioid),用于患者预后和复发风险评估。TCGA研究通过高通量测序进行分型，

5、临床实现难度大，后被简化成ProMisE分型口门，通过错配修复(mismatchrepair,MMR)蛋白、p53蛋白和/基因检测进行分型(4种分子分型分别为POLEEDM、MMRT)、p53wt和p53abn),与TCGA分型一致性非常高，更贴合临床实践，简单易操作，该分子分型遂逐步进入临床实践中。2016年，Stelloo等结合ProMisE分型、夕渺冽exon3突变和临床病理学风险因子，提出Trans-PORTEC分型(favorable、intermediate和UnfaVorabIe),对中高危患者进行精准的风险分层，分子分型开始用于指导临床辅助治疗的选择。2020年，分子分型被纳入

6、美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南和世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)女性生殖器官肿瘤分类标准(第5版)中。2021年，基于分子分型的风险评估规则被纳入欧洲妇科肿瘤协会(EuropeanSocietyofGynaecologicalOncology,ESGO)指南中口口。目前，国内关于分子分型的检测和临床应用还处于起步阶段，检测方法有待规范，对预后预测或辅助治疗选择的临床价值也需进一步讨论。此外，3%5%的子宫内膜癌与林奇综合征有关，中位发病年龄48岁，较普通患者早l(20岁。目前，国内

7、对林奇综合征患者的筛查和临床管理流程的标准化认识尚有不足。同时，高通量测序技术的发展，加深了我们对子宫内膜癌发病机制和分子遗传特征的理解，基于分子遗传特征的个体化精准治疗，同样革新了子宫内膜癌的治疗手段，为复发或转移的患者提供了靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗等选择。鉴于上述情况和子宫内膜癌在分子分型、个体化治疗等领域的最新研究进展，我们针对子宫内膜癌肿瘤组织标本的分子病理学检测制订了子宫内膜癌分子检测中国专家共识(以下简称本共识)，希望通过本共识，提高中国临床工作者对于子宫内膜癌分子检测的认识，提高中国子宫内膜癌的临床诊治水平。所有新确诊的子宫内膜癌患者，推荐进行MMR/MSI状态检测，样本可

8、为活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本，检测具有以下临床价值：诊断:dMMR或MSI-H可以作为子宫内膜样癌的诊断标志物;筛查：林奇综合征筛查；预后：分子分型判断预后；免疫治疗效果预测：预估免疫检查点抑制剂使用价值。国际妇科病理学家协会（InternationalSocietyofGynecologicalPathologists,ISGyP）推荐对所有子宫内膜癌患者进行MMR/MSI状态检测，不论年龄。曼彻斯特国际共识组同样推荐子宫内膜癌患者任何阶段可获取的肿瘤组织标本均可进行MMR/MSI状态检测应（附录I、II）。1推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查1.1 临床问题：子宫内膜癌的

9、遗传风险筛查方法和临床管理流程推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行MMR/MSI状态检测，筛查林奇综合征，可选择活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本（1类）。针对MLHl蛋白表达缺失的患者，有条件的医疗单位可考虑补充MLHY基因启动子甲基化检测，加用基因启动子高甲基化状态提示散发可能性大（2B类）。符合以下任一检测标准时，推荐对子宫内膜癌患者进行遗传咨询及林奇综合征相关MMR基因胚系突变检测以确诊林奇综合征，检测的基因应包括MMR基因（极力1、PMS1、MSHI和MS限）和砥。材基因，建议选择外周血标本进行检测（1类）。检测标准：任何肿瘤组织检测结果为dMMR或MSI-H的子宫内膜癌患者；肿瘤组织筛查

10、结果为pMMR或MSS欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）指南推荐MSI-L和MSS均归类为MSS16,但是临床高度可疑林奇综合征的患者;有血缘关系的家族成员确诊为林奇综合征者；在肿瘤组织中检测到MMR基因致病性突变但不能明确是否为胚系突变的患者（肿瘤组织MMR基因突变检测并非林奇综合征的常规筛查手段）。推荐对确诊为林奇综合征的子宫内膜癌患者进行遗传咨询和遗传管理，同时推荐对其直系亲属针对该致病位点进行逐级检测（cascadetesting）（1类）。1.2 文献综述和分析1.2.1 背景子宫内膜癌相关的遗传综合征有林奇综合征、CoWd

11、en综合征（由PTEN基因胚系突变引起）和PPAP（由PoLE和POLDl基因胚系突变引起），人群发生率分别为3.0%5.0%、0.1%和O.l%0.4%c,7-211o普通人群患子宫内膜癌的风险为3.1%,林奇综合征患者患子宫内膜癌和结直肠癌的风险增加到40%60%，因此nccn指南将林奇综合征纳入子宫内膜癌常规遗传风险筛查范围，CoWden综合征和PPAP则未被纳入。林奇综合征主要是由MMR基因（MUA、PMsAMSHl和/始的）或展加/基因胚系突变引起的，EPCAM基因的3,末端外显子缺失导致,施M基因启动子高甲基化使MSHl功能失活,从而形成林奇综合征表型闻o1.2.2 林奇综合征确诊

12、方法和高危人群特征NCCN指南推荐通过MMR/MSI状态检测对子宫内膜癌患者进行林奇综合征筛查,对dMMR或MSl-H患者进行林奇综合征相关MMR基因（肌力!、为52、MSHl和,必用）和X基因胚系突变检测确诊。检测标本可为活检、刮宫或手术切除的肿瘤标本，术前标本（活检或刮宫）和手术切除肿瘤标本的MMR/MSI状态检测结果高度一致，且二者间的p53蛋白水平检测结果也高度一致o有研究显示，MMR蛋白水平（免疫组织化学法）和MSl检测聚合酶链反应(POlymeraSechainreaction,PCR)法的一致性为90.4%93.4%。林奇综合征相关的子宫内膜癌高危人群具有如下特征U3,27：PM

13、S2（MLHl正常）、MSH2或MSH6蛋白中任一蛋白表达缺失者;MLHl蛋白表达缺失,且也用基因启动子未见高甲基化者;MSI-H；临床高度怀疑林奇综合征时，无论MMR状态如何，可疑特征包括本人有同时或异时发生林奇综合征相关肿瘤史，或有子宫内膜癌、结直肠癌或其他林奇综合征相关肿瘤家族史的患者；有血缘关系的家族成员确诊为林奇综合征者。林奇综合征相关肿瘤史包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、尿路上皮癌、脑肿瘤（通常是恶性胶质瘤）、胆管癌、小肠肿瘤、皮脂腺瘤、皮脂腺癌和角化棘皮瘤1.2.3 MMR状态检测T解MMR状态可通过采用免疫组织化学法检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白

14、表达，结果分为dMMR和PMMRoISGyP指南推荐优先进行MMR状态检测L评估上述4种蛋白的表达；更为经济的简化方法为先检测PMS2和MSH6加，如果pMS2和（或）MSH6蛋白表达异常，仍建议补充MLHl和MSH2蛋白检测。当MLHl蛋白缺失时，进一步补充也用基因启动子甲基化检测（图1）。发生MLHl蛋白缺失时,也用基因启动子甲基化或即7V600E检测（仅适用于结直肠癌）常用于判断散发性肿瘤。散发性事件多由MMR双等位基因体细胞突变（两个致病性变异或一个致病性变异和杂合性缺失）或MLHi基因启动子高甲基化引起，中国子宫内膜癌患者散发性事件具有dMMR者占比可达80%C2oBRAFV600E

15、突变常见于MLHY基因启动子甲基化引起的散发性结直肠癌患者C37;子宫内膜癌患者即/基因突变频率极低，且与MLHY基因启动子甲基化不相关，因此筛查林奇综合征时无需检测BRAFV600E突变3238-39。免疫组织化学方法检测的局限性：组织处理、抗体质量、染色技术与流程、染色结果分析等均可能导致结果出现误读或难以判读。图1MMR/MSI状态检测指导子宫内膜癌林奇综合征筛查1.2.4 MSl状态检测MSI状态可通过PCR法（MSbPCR）或高通量测序方法（MSbNGS）进行判断，结果分为MSI-H、MSI-L和MSS。MSbPCR检测需同时采集肿瘤标本和配对正常外周血标本。在子宫内膜癌和结直肠癌中

16、，MSI-PCR.MSI-NGS和MMR蛋白检测结果一致性高侬M。但MSI-NGS检测在国内尚缺乏统一标准，对检测平台的仪器、技术和生信分析能力有着更高的要求MSI检测细节可参考MSl检测ESMO指南16oMSl检测的问题包括:14%的患者因为DNA抽提产量低或DNA质量不佳导致检测失败；当检测标本中肿瘤细胞纯度低于30%时，易导致假阴性。另外，约30%的MSH6基因胚系突变的子宫内膜癌患者可能表现为MSS,单独进行MSI检测时会被漏检。因此，建议对初诊的子宫内膜癌患者进行MMR/MSI状态检测筛查林奇综合征，必要时建议结合临床病理学特征和家族史综合判断。1.2.5 单肿瘤组织基因测序有研究团队采用肿瘤单组织测序对465例IV期结直肠癌患者进行林奇综合征筛查,灵敏度可达100.0%,特异度为95.3%42,而常规MMR/MSI检