最新获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识（2020年版）.docx

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1、最新获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识（2020年版）为进一步提高我国纯红细胞再生障碍（PUreredcellaplasia,PRCA）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上，达成以下我国获得性PRCA诊断与治疗专家共识。一、PRCA定义及发病机制PRCA是一种以正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如为特征的综合征。PRCA可分为先天性PRCA（Diamond-Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCAoDBA是由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺陷所致，多在出生后1年内

2、发病，约1/3合并先天畸形。此外，Pearson综合征，一种骨髓衰竭和胰腺外分泌功能缺乏的先天性线粒体疾病，也表现为红系前体细胞增生减低，有时归类为PRCA。获得性PRCA主要是由于药物、病毒、抗体或免疫细胞等直接或间接攻击红系祖细胞、红细胞生成素（EP0）、EPO受体等，抑制红系增殖和分化成熟，最终导致发病，可分为原发性和继发性。原发性PRCA与自身免疫有关，无明确诱因或原发疾病，目前认为其多由T细胞免疫异常介导，少部分由NK细胞或B细胞介导。幼年短暂性有核红细胞减少是一种罕见原发获得性PRCA,发病于3个月到4岁，多为自限性。部分骨髓增生异常综合征的患者有时表现类似于原发性PRCA,但其本

3、质仍为恶性克隆性疾病，应注意鉴别。继发性PRCA常继发于不同疾病，其发病机制复杂，多为免疫性1。二、获得性PRCA的诊断建议（一）病史采集1 .有无既往基础疾病：感染、结缔组织病、肾功能衰竭、慢性溶血性贫血、甲状腺疾病、胸腺瘤、血液系统肿瘤及其他实体肿瘤。2 .有无用药史及化学品接触史：详细了解患者用药、化学品接触史，询问有无抗结核药、氯磺丙胭、硫嚏喋吟、EPO.拉米夫定、苯妥英钠、卡马西平、氯毗格雷、氯霉素、青霉素、头电菌素等应用史。3 .有无妊娠。4 .有无营养不良。5 .有无家族史：患者近亲中有无贫血相关病史、父母有无近亲结婚等情况。（二）实验室检查1 .血常规：包括红细胞计数、血红蛋白

4、含量、网织红细胞百分比；白细胞计数及分类、血小板计数；血细胞涂片等。PRCA的红细胞呈正细胞正色素性。网织红细胞计数的绝对值一般小于10109L（网织红细胞百分比l%）o白细胞计数、白细胞分类以及血小板计数正常。在合并炎症时，可有轻度白细胞计数减低和（或）血小板异常，可合并轻度淋巴细胞增多。2 .血清肝肾功能、电解质测定。3 .血清EPO水平、EPO抗体检测：EPO水平与PRCA患者预后呈负相关。EPO抗体检测可明确EPO相关PRCA或自身抗体介导的PRCAo4 .结缔组织病相关抗体检测：完善自身免疫相关检查，除外结缔组织病。5 .甲状腺功能检查，除外甲状腺疾病。6 .病毒学检测：继发性PRC

5、A常由细小病毒BI9、肝炎病毒、EB病毒、获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）、成人T细胞白血病-淋巴瘤病毒、巨细胞病毒等引起，需明确。如发现病毒提示可进一步检测病毒载量。7 .血清肿瘤标志物检测：获得性PRCA可继发于血液系统恶性肿瘤及多种实体肿瘤。8 .铁代谢相关指标测定：包括血清铁、总铁结合力、不饱和铁结合力、转铁蛋白及铁蛋白水平。铁蛋白水平与PRCA预后呈负相关。9 .血清叶酸、维生素B12水平测定。10 .溶血相关检查：包括抗人球蛋白试验（COOmbS试验），CD55、CD59、嗜水气单胞菌溶素变异体（Flaer）等检测，以及各种先天性溶血性贫血的相关检查，以除外溶血性疾病。11 .骨髓

6、涂片：分析造血组织增生程度，粒、红、淋巴细胞形态和各阶段比例，巨核细胞数目和形态，骨髓小粒造血细胞面积，是否有异常细胞等。原发性获得性PRCA骨髓幼红细胞减少或缺乏（5%）,髓系巨核系均正常。出现大早幼红细胞伴有液泡细胞质和伪足提示细小病毒B19感染。淋巴细胞比例增高、聚集，伴或不伴浆细胞增多，提示机体可能存在免疫活化。12 .骨髓细胞组织化学染色：包括碱性磷酸酶阳性率及积分、有核红细胞糖原染色、铁染色。PRCA患者铁染色多正常，部分合并铁过载，环形铁粒幼红细胞出现提示存在骨髓增生异常综合征。13 .骨髓活检：至少取2Cm骨髓组织（骼骨）标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布情况

7、，以及是否存在异常细胞骨髓浸润、骨髓纤维化等。必要时行免疫组化染色。14 .流式细胞术检查：获得性PRCA多为免疫性，行T、B、NK亚群等明确患者免疫状态，以针对性治疗。获得性PRCA常继发于淋巴系统增殖性疾病及其他血液系统肿瘤(详见表1),建议根据具体情况进行必要的流式细胞术免疫分型检测，以排除上述疾病。15T细胞受体重排、免疫球蛋白重链重排：PRCA常继发于淋巴系统增殖性疾病，行此项检查排除T/B淋巴细胞克隆增殖性疾病。亦有报导发现由T细胞介导的PRCA存在TCR重排。16 .遗传学检查：包括细胞遗传学及分子遗传学检查，以除外先天性贫血及骨髓增生异常综合征等疾病。17 .影像学检查：包括B

8、超、CT、MRl等，目的在于发现胸腺瘤、血液系统肿瘤、其他实体瘤、感染存在的证据。(三)国内获得性PRCA诊断标准1 .临床表现：(1)有贫血症状和体征，如心悸、气短、面色苍白等；(2)无出血及发热；(3)无肝脾肿大。2 .实验室检查:(1)血常规：血红蛋白水平低于正常值(男性120gL,女性110gL);网织红细胞百分比1%,网织红细胞绝对值G0X109/L；白细胞计数及血小板计数均在正常范围内(少数患者可有轻度的白细胞或血小板减少)；白细胞分类正常，红细胞及血小板形态正常。(2)血细胞比容较正常减少。(3)红细胞平均体积(MCV).红细胞平均血红蛋白量(MCH).红细胞平均血红蛋白浓度(M

9、CHC)在正常范围内。(4)骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。有核红细胞比例5%,粒系及巨核系的各阶段在正常范围内。红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多，三系细胞无病态造血，罕有遗传学异常，无髓外造血。(5)COOnIbS试验阴性，无阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。部分患者IgG增加。3.部分患者有胸腺瘤。有些继发患者发病前有氯霉素或苯等接触史，有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)或其他血液病(如慢性淋巴细胞白血病)。三、获得性PRCA的治疗建议(一)免疫抑制治疗1 .环电素A(

10、CsA):CsA目前被认为是获得性PRCA的一线治疗，有效率为65%87%2。CsA可使疾病达到缓解，减少成分血输注(降低铁过载、溶血、输血相关感染的发生率)，减少复发，延长无病生存期，且未见有其加速疾病向恶性血液病转化的报道3。最新研究表明，CsA或CSA联合糖皮质激素(CS)一线治疗原发性PRCA和大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)相关PRCA的总有效率(ORR)分别为84%和55队联合用药可以更快获得疗效,但并不能提高ORR,且治疗相关不良反应的发生率可能有所增加4。由于CsA存在肾毒性，故用时应监测血药浓度和肾功能，剂量原则应个体化。CsA推荐用量为35mgkg-1d-l,有效血药浓度为

11、150250gL,至血象正常后开始缓慢减量1,5,6。2 .CS：CS是治疗获得性PRCA的经典药物，特别是对于年轻患者，可与CsA合用。其有效率为30%飞2乐常用剂量为泼尼松0.5lmgkg-ld-l,至血细胞比容达到35%后逐渐减量至停用。单用CS治疗，大约40%的患者4周见效，80%的患者在停药24个月内复发，但多数复发患者再次应用CS治疗仍然有效。单用CS治疗的获得性PRCA中位生存期为14年。该药常见的不良反应包括：感染、高血糖、骨质疏松、消化道出血、肌病5,7。3 .环磷酰胺(CTX)：CTX为细胞毒性药物，用于CSA禁忌或无效、继发于LGLL的PRCA患者，单用有效率为7%20他

12、一般与CS联用。推荐用法为：在白细胞、血小板允许的情况下，给予CTX50mg/d口服，观察无明显不良反应后，逐渐加量(每周加50mg)至150mgd,持续应用至起效或骨髓抑制发生。起效后开始减量，至血细胞比容恢复正常后夕4个月停用。其常见的不良反应包括骨髓抑制、脱发、消化道症状、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能损害、第二肿瘤8。4 .甲氨蝶吟(MTX)：MTX为抗叶酸类代谢药，可选择性作用于增殖细胞，阻止免疫母细胞分裂增殖。LGLL相关PRCA可选用MTX治疗，联合CS起效更快，推荐剂量为每周10mgm29o其有效率为20%90%,中位有效时间为23个月，主要不良反应为肝损害、口腔溃疡、胃肠道反

13、应。5 .西罗莫司(sirolimus)：西罗莫司是一类大环内酯类抗生素，与他克莫司(FK506)有着相似的结构。其最先应用于器官移植后免疫排斥反应的预防和治疗，随后逐渐被引入自身免疫疾病免疫抑制治疗中。该药主要通过抑制mTOR通路发挥对T、B细胞及其他免疫细胞的抑制作用10。个案报道提示将西罗莫司应用于难治/复发PRCA可取得不错的疗效11。在一项单中心、前瞻性研究中，西罗莫司治疗难治/复发PRCA可取得76.2%的有效率，42.9%的完全缓解率12o推荐剂量为3mgd,建议起始剂量为1mgd,根据血药浓度调整剂量，维持血药浓度510gL,中位起效时间为4个月，早期停药与复发相关。该药的主要

14、不良反应有感染，轻度口腔黏膜炎，窦性心动过速，肌酢、转氨酶、甘油三酯、胆固醇升高及血小板减少。6 .阿伦单抗（alemtuzumab）：CD52广泛表达于T、B细胞表面，阿伦单抗为CD52单抗，其与CD52结合，触发一系列由抗体及补体介导的淋巴细胞毒性反应，导致淋巴细胞死亡。其在复发LLGL相关PRCA中，可取得75%的有效率,对于复发的原发性PRCA也有一定疗效（约为20%）o据报道，阿伦单抗的使用剂量为每周10mg,连用46周（第一周3mg,试验性用药）。该药会造成骨髓抑制，导致感染风险增加，其中包括巨细胞病毒感染和再活化。因此在治疗同时因注意预防感染，密切监测感染情况4,13。7 .静注

15、人免疫球蛋白：静注人免疫球蛋白有免疫调节、中和抗体、抗感染的功效，可用于HlV、细小病毒B19等病毒感染后的继发PRCA患者及合并低免疫球蛋白血症的PRCA患者。大剂量静注人免疫球蛋白冲击治疗可取得较好的疗效，用法为静脉滴注400mgkg-ld-l5d,大多需要反复多疗程输注直至病毒清除。8 .其他免疫抑制剂治疗：CS或CSA治疗无效或不耐受的患者，可考虑硫I喋吟、他克莫司、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗，据报道部分患者有效。对于合并淋巴系统增殖性疾病的PRCA,利妥昔单抗、硼替佐米也可作为选择之一，目前尚缺乏循证医学证据14,15,16,17。（二）对症及支持治疗1 .输血：根据报道，12%的获得性PRCA具有自限性，因此，在发病最初的1个月，可以在治疗原发病的同时输血支持治疗，监测血象变化，观察患者红系造血是否有恢复趋势。此外，输血也是获得性PRCA治疗期间的重要支持治疗手段。2 .促造血治疗：包括雄激素及EPOo雄激素及EPO可以刺激骨髓红系造血，可作为治疗获得性PRCA的联合用药18。3 .抗感染治疗：获得性PRCA患者长期贫血，长期应用免疫抑制剂，如CS、CsA、CTX等,容易合并感染，尤其是真菌、机会致病菌、病毒，应根据微生物学证据及药敏结果选择有效的抗感染药物4o4 .去铁治疗:获得性PRCA患者长期输血导致血清铁蛋白1OOOug/L时