最新类风湿关节炎相关自身抗体检测的临床应用专家共识.docx

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1、最新类风湿关节炎相关自身抗体检测的临床应用专家共识摘要类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性、全身性自身免疫病，早期诊断、达标治疗是控制病情和改善预后的关键。RA患者可在血清中检测出类风湿因子和抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体等多种自身抗体，其对RA早期诊断、鉴别诊断、判断疾病的严重程度及预后评估等均有重要价值。RA相关自身抗体检测的标准化对其临床应用至关重要。中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会组织临床和实验室专家共同制定了本共识，旨在规范RA相关自身抗体的检测,为我国临床医生和检验人员正确应用、解读RA相关自身抗体提供参考。类风湿关节炎（RA）是一种慢性、系统性自身免疫病。除关节及周围

2、组织受累外,亦可出现皮下结节、贫血、肺间质病变和血管炎等关节外表现1L未经治疗的RA可出现明显的关节损伤，并进展为肢体残疾和功能丧失，给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。据流行病学调查显示，中国大陆地区RA发病率为0.42%,现症患者约500余万人，是最常见的弥漫性结缔组织病之一2,3O随着对RA发病机制认识的不断深入及大量高质量临床试验的开展，RA的治疗策略不断更新,诊治水平亦得到快速提高40近年来,国内外多个风湿病专业学术组织相继制定或修订了RA诊疗指南，强调早期诊断、规范治疗是阻止或延缓关节结构破坏、阻止关节发生畸形与残疾、改善预后的根本措施5,6O自身抗体可在RA患者表现出临床典型症状

3、前产生，并且具有一定的预测价值，因而在RA的早期诊断、治疗监测以及预后评估中有重要应用价值70其中，类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化肽/蛋白抗体（ACPA）因具有较好的诊断性能被纳入RA分类标准，目前在临床上广泛应用，亦成为临床实验室最常见的自身抗体检测项目之一。中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会于2019年9月组织国内临床和实验室专家召开本共识启动会。由多位临床和实验室专家依据国内外相关文献，并结合国内RA相关自身抗体应用临床经验与实际情况起草共识草案，并对草案进行讨论汇总形成共识初稿。初稿经专家讨论会逐条审议讨论，达成一致意见后形成本共识。本共识的制定，旨在规范RA相关自身

4、抗体的检测，进一步提升我国临床医务工作者在RA相关自身抗体检测的正确应用、解读等方面的认识水平，为临床提供规范可靠的RA相关自身抗体检测报告。一、RA相关自身抗体分类传统RA相关自身抗体根据抗原的特性主要分为8:（I）RF:RF是以变性IgGFc段为靶抗原的自身抗体,主要为IgM类，在RA患者中的阳性率为70%90%,其他类（如IgA和IgG等）对RA的诊断亦有一定提示意义9;（2）ACPA:ACPA是一类以瓜氨酸类蛋白为靶抗原的自身抗体,包括抗核周因子（APF）J亢角蛋白抗侬AKAX抗环瓜氨酸胞CCP）抗体、抗突变型瓜氨酸波形蛋白（MCV）抗体和抗Sa抗体等101大部分ACPA是IgG类，其

5、他类（如IgA和IgM等）相继被发现与RA相关；（3）其他：抗RA33抗体等均为RA相关自身抗体11,12o其中，RF和ACPA是诊断RA最重要的自身抗体，已被纳入2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）修订的RA分类标准中13o其他抗体对RA具有一定的补充诊断价值,可作为联合诊断指标用于临床。随着对RA的深入了解，新的血清学生物标志物被不断发现。如抗瓜氨酸化媪醇化酶多肽1（CEP-1）抗体和抗氨基甲酰化蛋白（CarP）抗体在ACPA阳性和阴性的RA患者体内均可存在，且与关节损伤和疾病活动度呈正相关14z150抗肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）抗体诊断RA的特异度较高

6、，但敏感度较低16此外,葡萄糖-6-磷酸异构酶和14-3-3r等抗原均为RA相关生物标志物。这些新型生物标志物可存在于RFxACPA阴性的临床高度疑似RA的患者中，单独或联合检测可提高RA的诊断效能。二、RA相关自身抗体的临床应用1 .自身抗体在RA筛查及诊断中的作用：RA早期诊断、早期治疗是阻止或延缓关节结构破坏、改善预后的根本措施，可避免或显著延缓约90%早期RA患者的关节损伤进展17o目前国际上有两种分类标准来协助RA诊断,1987年ACR发布的RA分类标准,将RF作为分类标准之T18,但该分类标准缺乏对早期RA的鉴别。2010年ACR/EULAR联合颁布的RA分类标准符RF和ACPA作

7、为血清学指标共同纳入其中（表1）1902018年中国类风湿关节炎诊疗指南指出，以上2种分类标准在诊断RA的敏感度和特异度方面各有优势，建议临床医师同时参考对患者做出诊断。表12010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟颁布的类风湿关节炎分类标准和评分分物灌部分（分）关三受景情况（“5分）1个大关节021（H大关节113个小关节（匐不侔大关节受累）24M8小汨5（俾/不伴大关节受JR）3（1后至少】个小关节）5血清手（03分）（统至少制h条）RFlACPA73Kt*0RFssACPA至少一项低灌度阳性2RF或AePA三少一或壑9团5性3急性痢反成加（84分）（溥至少看妻1条）CRMaESR均正里0

8、CRPftESRSS1度如弊悯（M分）06?1注：应用于至少有一个关节不胀.且琼虺具癖翕的人群.各项景计量高分为6分或6分以上即可多爵类风濯矢芍女；RF/=:AcPA为抗，TIe-日抗二:CRPC白：ESR力虹i三!8沆降塞ACPA在RA早期即可在患者的血清和关节液中检测到，且特异度较高，但是不同类型ACPA的敏感度存在差异。临床上多以环瓜氨酸类蛋白为抗原检测抗CCP抗体，具有良好的敏感度和特异度。2 .自身抗体在RA预后与治疗中的作用：除了早期诊断，RF和ACPA对RA的病情尤其是关节的侵蚀性病变具有重要的预测价值。研究表明，ACPA阳性的未分化关节炎患者3年内进展为RA的概率约为90%,其

9、原因可能与RF和ACPA参与疾病的致病过程有关20,21L因此,抗体持续阳性与疾病严重程度、疾病的放射学进展、残疾及RA病死率增加相关，可作为评价RA患者预后的独立因素，并协助医生确定最佳治疗方案22,23o有文献指出,ACPA阳性患者较阴性患者对甲氨蝶吟用药敏感，可为临床医师调整治疗方案和选择相应药物提供参考5,24o三、RA相关自身抗体实验室检测1 .标本要求：建议使用血清标本，避免热灭活、溶血及脂血标本。2 .不同分型：RF有IgMxIgG和IgA等类型，临床实验室以检测IgM类型为主。ACPA包括IgG.IgM和IgA等类型，临床实验室以检测IgG类型为主2503 .检测方法:根据抗体

10、的不同，可采用不同的方法进行检测(表2I26o表2类风湿关节炎主要相关自身抗体及其把抗原与检测方法抗体RIK!检SJ方法类风澧因子(IgM,lG.18)雉3FcK化学发元免侵分析法.*免殛吸附法,免座比海法合成你SMM肽化学发光免疫分峰S,鼻夏免塞B时法抗核fl三ttR三三()蒯免颊光承览角砥白机体丝SS合国自(摩)间吟蚂光法交灵却康喉谖形里三抗体送情突兖和a鬃化谖形第三Bi联免疫财法但抗体段性免疫逮3抗RAm体化学发元免疫分析法.*免笈硒法RF:常用的检测方法为化学发光免疫分析法(chemiluminescentimmunoassay,CLIA)、酶联免疫吸附法(enzymelinkedim

11、munosorbentassay,ELISA)或免疫比浊法(immunoturbidimetricassay,IAACPA:AKA、APF采用间接免疫荧光法(indirectimmunofluorescencetestingJIFT)检测，分别以大鼠食管上皮细胞和人颊黏膜细胞为检测基质。抗CCP抗体检测的靶抗原最初为瓜氨酸化的大鼠丝蛋白，随后研发出人工合成的环瓜氨酸肽(CCP2),在维持高特异度的前提下提高检测灵敏度，为目前检测抗CCP抗体的主流。第三代抗CCP(CCP3)抗体检测试剂进一步对环瓜氨酸多肽库的多肽进行筛选和完善，但其诊断效能有待进一步明确。抗MCV抗体主要采用ELISA检测。自

12、动化、定量检测方法是未来抗体检测发展的必然趋势。CLIA与ELISA相比具有较高的敏感度和特异度，且具备快速、自动化、标准化、定量检测及变异系数小等优点，已逐步应用于国内的临床实验室。4 .检测结果单位：RF和抗CCP抗体检测单位建议使用国际单位(internationalunit,IUl使用IU可促进检测结果在不同实验室、方法学间的一致性和可比性。5 .性能验证:实验室应参考试剂盒说明书上明确标示的性能参数进行验证。定性检测项目的性能验证参数一般包括符合率、临界值和抗干扰能力等。如为定量方法要验证精密度(包括重复性和中间精密度正确度、线性、可报告范围和携带污染率等。6 .质量控制：实验室应设

13、计质量控制程序以验证达到预期的结果，建议使用第三方质控品。(1)定性检测：每批次检测时，建议使用阴性和弱阳性质控品进行质控，弱阳性质控品浓度宜在24倍临界值左右，阴性质控品浓度宜在0.5倍临界值左右。阴性、阳性质控品的检测结果必须分别为阴性和阳性。（2）定量检测：应至少选择两个水平的室内质控品，一般情况下选择质控品的浓度应包括正常值（参考区间内）和临床异常值。使用统计学质控规则，至少利用一个偶然误差及一个系统误差检出规则。7 .参考值：（1）定性检测：建议使用非参数的百分位数方法建立临界值,推荐采用95的百分位数（95%）,大于临界值判断为阳性X2）定量检测：可参照美国临床和实验室标准协会制定

14、的第3版临床实验室如何定义、建立和验证生物参考区间的要求，募集至少120例表观健康人群的血清标本建立参考区间，临床实验室亦可检测20例健康人的血清标本验证试剂盒厂家提供的参考区间。8 .检测结果报告：定性检测项目（如HFT）应报告检测方法、检测结果（阴性/阳性滴度、参考值及必要的临床建议。定量检测结果报告中应包括检测方法、检测结果、单位、参考值及必要的临床建议。四、RA相关自身抗体的临床解读LRF和ACPA作为2010年ACR/EULAR颁布的RA分类标准中的实验室指标，在RA早期诊断中具有重要意义，并可作为关节损害进展的预测因素27o单独检测RF诊断RA的敏感度低于单独检测ACPA,RF和A

15、CPA联合检测可提高RA诊断的敏感度28L2 .RF检测可包括IgM.IgG和IgA等不同类型抗体，目前临床以检测RFIgM为主。高滴度RFIgM与RA进展和预后不良有关，RFIgG与RA患者的滑膜炎、血管炎和关节的症状相关,RFIgA与RA患者关节炎症状的严重程度及骨质破坏相关29o3 .建议对RA相关自身抗体进行定量检测。通常定量结果越高，临床意义越大，诊断的特异度越高。由于缺乏统一的标准，推荐采用正常值上限（upperlimitofnormalzULN）来确定低滴度阳性和高滴度阳性。即检测结果低于ULN为阴性，结果1倍ULN,但3倍ULN为低滴度阳性，结果3倍ULN为高滴度阳性130虽然RF已有标准物质（世界卫生组织国际标准W1066,标准值为25IUml）,抗CCP抗体已有标准血清（美国疾病控制与预防中心IS2723,标准值为100IUml）,但由于不同厂家试剂针对的抗原表位、抗原固定方法及检测技术等不同，不同厂家的检测结果可能会对ACR/EULAR颁布的RA分类标准评分产生影口同30o因此，对RA患者病情监测时建议选择同一厂家的定量检测试剂进行动态观察。4 .RF阳性亦可见于其他自身免疫病（如系统性红斑狼疮、银屑病关节炎等n感染（如细菌性心