2024自身免疫病中三类免疫抑制细胞.docx

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1、2024自身免疫病中三类免疫抑制细胞以Treg为首的调节性免疫细胞是自身免疫性疾病的重要细胞疗法。此外还有Breg、DCregxMDSC等。TregTreg是自免性疾病进展最快的细胞疗法之一。目前Treg疗法中临床试验进度最快的是Coya用于治疗ALS的COYA101,于2022年9月宣布完成2a期试验。COYA101:AutologousTregCellTherapyfortheTreatmentofALSExpandedsuppressiveTregsreduceneuroinflammation.BaselineTregsBillionsofCompletedfromPatientsCr

2、yopreservedClinicalTrialsHighlySuppressiveTregs+Front.Immunol.13:1075813.Treg细胞主要通过感染耐受和旁观者效应来抑制自身免疫性疾病,其机制主要包括四种：(Treg四种免疫抑制机制)(1)Treg细胞扩增并分泌大量IHO,增强APC耐受活性。耐受性APCS可反过来与CD4+T细胞相互作用,抑制其自我炎症细胞因子的释放。此外,耐受性APCs刺激naiveT细胞向抑制表型分化,并诱导Treg细胞的产生，最终抑制自身免疫反应。(2)CD25+Treg细胞可检测微环境中IL-2的释放，从而与APC相互作用并诱导PD-L1表达。P

3、D-L1APCs诱导活化的PD-1+Teff细胞凋亡，从而抑制靶向自身抗原的免疫反应。(3)Treg细胞与自身反应的B细胞相互作用，通过穿孔素/颗粒酶介导的细胞毒性诱导B细胞凋亡，阻止自身抗体的产生。(4)Treg细胞通过使用外位酶CD39和CD73,将细胞外ATP转化为腺苗(ADO),ADO将与Teff细胞中的受体结合从而抑制其作用。Front. Immunol. 13:1075813.不同发育来源及其特点：tTreg胸腺Treg。表达Foxp3,可抑制Teff细胞向靶器官运输。PTreg:外周Trego活化的tTreg可以通过将细胞表面表达的TGF-B递送到初始应答T细胞，以产生pTreg

4、来介导感染耐受性。同时，pTreg中存在Th细胞样的亚群，共享趋化因子受体和转录因子的表达。iTreg:在TGF-和IL-2存在下的体外抗原刺激可诱导Tconv细胞中Foxp3的表达，所产生的的Treg也因此被称为诱导Treg细胞。抗原特异性iTreg可以通过作用于DC来阻止T细胞启动。Treg细胞的代偿亚群:1型调节性T(TrI)细胞，在一些自免病患者中也存在Trl细胞功能障碍的表现。同为是诱导调节性细胞的亚型，Trl在分泌IL-IO和TGF-的同时,却并不表达CD25或者Foxp3o其代谢和Treg有所不同：前者倾向有氧糖酵解，后者倾向氧化磷酸化。分布区别：共同存在于脾脏、淋巴结中，但Tr

5、l在小肠更丰富，Foxp3+Treg在大肠更丰富。Foxp3+Treg细胞影响炎症部位的耐受诱导,而Trl细胞在某些情况下可能对长期维持免疫耐受起到重要作用。异体胰岛移植小鼠模型：FoXP3+Treg细胞的转移导致受体小鼠产生Trl细胞并发展抗原特异性耐受。若作为疗法11细胞可能需要较高剂量才能有效。Treg疗法开发的首要难度也还是在于分离提纯和扩增。其次则需考虑如何将Treg细胞成功驻留在炎症部位和淋巴结中。（CAR-Treg工艺优化是商业化的关键）AutoimmunityTherapyPeripheral Blood-Derived TregAPC ActivationTCR/CAR In

6、troductionPolyclonal ActivationEngineeredAntigen-Specific TregAntigen-Speclfic TregsPolyclonal Tregs Treg Inducers (Cytokines. Rapamycin. HDAC inhibitors) Trefl Inducers(Cytokines. RapamyckLHDAC inhibitors)+ Tre Inducers(Cytokines. RapamyciaHDAC inhibitors)不同Treg亚群用于治疗自身免疫病的改造Front.Immunol.13:107581

7、3.Breg正常情况下，Breg细胞仅占健康人循环B细胞的10%oBreg细胞与Treg细胞类似，通过分泌TGF-轿口IL-IO等调节细胞因子来发挥其功能。此外，Breg细胞还可以表达抑制分子，以抑制自身反应性B细胞和致病性T细胞。在自身抗原的作用下启身反应性B细胞通过TCR/MHC和CD40L/CD40与Th细胞相互作用，促使B细胞分化为Breg细胞。Breg细胞在抑制自身免疫反应中炎症反应的作用:(Breg Induction)AutoimmuneProtectionFront.Immunol.13:1075813.Breg细胞分泌IL-10来抑制APCsx增加Treg细胞活性、增加恒定自

8、然杀伤样T(iNKT)细胞数量以及抑制Thl和Thl7细胞活性来抑制炎症反应。抑制Thl细胞反应,抑制Thl7细胞分化;诱导Teff细胞生产调节性Trl细胞,诱导幼稚CD4T细胞转化为Treg细胞。IL-10是参与Breg介导的抑制的主要细胞因子。但IL-10可与Breg细胞表面CD80/CD86信号产生相互作用从而减轻了对Thl细胞的抑制。Breg细胞亚群异质性：在小鼠中：已经鉴定出了两种Breg细胞亚群。第一种是Blo细胞亚群，其表征为CD19hiCD1dhiCD5+;第二种是T2-MZP细胞亚群，表征为CD19+CD23+CD21+CD1dhio两种Breg细胞亚群都分泌IL-10抑制T

9、细胞增殖和IFN-W口TNF-湖产生。在人体中：能产生IL-10的B细胞亚群包括：CD24hiCD27+B细胞、CD24hiCD38hiB细胞、CD27intCD38hi浆母Z田胞、CD19+TIM1+B细胞和CD38+CD1d+IgM+CD147+B细胞，等等。产生IL-IO的Breg细胞通常表达不同水平的CD24、CD27和CD1d0所有这些细胞都能抑制促炎反应。但同时，这些B细胞亚群中只有大约20%的B细胞产生IL-10。其中例如：Bregl细胞：表征为CD25+hiCD71hiCD73lo.可通过产生过敏特异性IgG4抗体和抑制过敏原特异性T细胞增殖来维持过敏原耐受性。CD24hiCD

10、38hiBreg细胞：受到CDId的介导。对于保持不变的自然杀伤样T(iNKT)细胞的数量和活性至关重要。Breg在自身免疫性疾病中的作用：Breg细胞数量和/或功能缺陷与小鼠各种自身免疫性疾病相关，自身免疫的严重程度与Breg细胞数量呈负相关。其作用有两种假设：(1)Breg细胞缺乏导致其引起的免疫抑制反应减弱,由此加剧炎症反应。(2)慢性炎症是导致Breg细胞数量和功能下降的原因。小鼠模型显示：与野生型(WT)小鼠相比，B细胞特异性IL-IO缺乏的嵌合小鼠患有更严重的关节炎和EAE,分别伴有Thl或Thl7细胞反应增加。小鼠Breg细胞亚群的过继转移已被证明可以抑制自身免疫性疾病,如EAE

11、、关节炎和狼疮。炎症细胞因子,如IL-6fIL-21JL-1b,IFN-cIFN-轿口B细胞激活因子(BAFF),诱导Breg细胞扩张。CD40或TLR的激活可增加这一效应。但同时,B细胞长期暴露于高剂量的促炎细胞因子会导致Breg细胞功能下降。在临床患者中观察到：SLE患者在循环中的Breg细胞数量和功能上存在缺陷,这是由于未成熟的CD19CD24hiCD38hi缺乏向Breg细胞的分化。RA患者的Breg细胞数量与疾病的活动性和严重程度呈负相关。与未治疗或对治疗无反应的患者相比那t利妥昔单放消耗B细胞）有反应的天疱疮患者体内产生CD24hiCD38hiB细胞和IL-10的频率更高。Breg

12、细胞有可能帮助利妥昔单抗耐药天疱疮患者重新获得耐受性。MS患者的临床体征由于产生IL-Io的Breg细胞的扩增而减轻。此外，与康复患者和健康个体相比,复发缓解型MS患者中产生IL-10的B细胞显著减少。Breg作为细胞疗法的缺点：没有明确的细胞表面标志物或谱系定义转录因子来定义Breg细胞。无法找到独特的转录因子，以及Breg细胞表型的多样性，支持了抑制B细胞是反应性而不是谱系特异性的假设。反应，睛的是，在适当的刺激条件和时间下，任何类型的B细胞都可能响应正确的环境信号而发育成Breg细胞，也就不存在像Treg一样存在Foxp3这样专门调节其抑制性基因表达的因子。也因此,目前针对性的Breg细

13、胞疗法临床试验较少。其未来开发道路可能和TIL、CAR-M等疗法相近,以整体亚群扩增移植为思路。AutoimmunediseaseBrcgcelltypesStageofstudyEfficiencySLCD24b4CD3h,BcqcdbhtuximabOinicdMud)*lroveddinicairesponseSLCD19*CD24lXD3Br.editQinkalStUdyMamieiuncc“honoutInxUofINKTelkFront.Immunol.13:1075813.DCregDCreg是中央和外周淋巴器官中的一些DC亚群，诱导耐受或丧失抗原特异性。其主要特征是MHC和共

14、刺激分子的表面表达水平较低，导致其诱导Teff细胞的能力较弱。DCreg细胞的作用：DCreg细胞的最主要作用是诱导自身反应性T细胞失活和Treg细胞分化,有助于维持免疫稳态。同时，其依然保持着向T细胞呈递抗原的微弱能力，同时减少共刺激分子CD40sCD80和CD86的表达和促炎细胞因子的产生，如IL-12oDCreg细胞还增加其抑制分子(ID0,PD-L1和CD95L)和抗炎细胞因子(IL-10,TGF-b)的水平。DCreg细胞对成熟信号具有抗性。DCreg细胞通过多种机制增强免疫耐受,包括Treg细胞的产生、T细胞凋亡诱导、T细胞无反应性诱导和T细胞反应的抑制。诱导DCreg表达免疫耐受

15、的因子众多，包括：TRAIL(TNF受体凋亡诱导配体)、ID0、IL-10、抑制ttg体CYP24A1和CD300LF、TGF-W和CCL2等。诱导DCreg细胞产生Treg细胞的能力的关键因素包括：血管活性肠肽(VIP),胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、雌激素、GM-CSF.结合免疫球蛋白蛋白(BiP)、TNF-流口前列腺素E2等。基因编辑也可以实现这种诱导。自免中的作用：DC在免疫耐受中具有双重作用：在促炎细胞因子存在时，DCS刺激Teff细胞；在抗炎细胞因子存在的情况下,DCs可诱导T细胞失能并诱导Treg细胞生成；通过B细胞和Th细胞之间的串扰来间接调节自身抗体的产生。在人类中已经发现了多种具有免疫调节功能的DCreg细胞亚群，例如：血液和肝脏中的CD1c+CDCS和人类皮肤中的CD141+CD14+DCsoDCreg疗法的一般机制是：(1)通过耐受信号,包括抗炎细胞因子和凋亡细胞，使未成熟DC分化为DCreg细胞,从而表达PD-L1、IL-10和TGF-,阻断Teff细胞增殖，同时诱导Treg细胞分化，达到抑制自身免疫反应的目的。(2)DCreg细胞可以通过分离人外周血单核细胞并与IL