最新血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南(2022年版).docx

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1、最新血栓性血小板减少性紫痛诊断与治疗中国指南(2022年版)一、概述血栓性血小板减少性紫魔(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)为一种少见、严重的血栓性微血管病,其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血(MAHA)、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。TTP的发病机制主要涉及血管性血友病因子(VWF)裂解酶(ADAMTS13)活性缺乏,也与血管内皮细胞VWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。血浆中ADAMTS13活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF(UL-VWF)不能及时降解,UL-VWF可自发结合血小板,导致微血管内血栓形成、

2、微血管病性溶血,进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍,引起临床症候群。根据ADAMTS13缺乏机制不同zTTP分为遗传性TTP(CTTP,又称为Upshaw-Schulman综合征)和免疫性TTP(iTTP)。eTTP系ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏,常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。CTTP呈常染色体隐性遗传,基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。iTTP系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体,抑制ADAMTS13活性(中和抗体)或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因(即原发性),也可能继发于感染、药

3、物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。iTTP是最常见的临床类型,约占TTP总例数的95%;CTTP较为少见,仅占总例数的5%,但在儿童和孕妇患者中eTTP却占到25%50%二.临床表现国外资料显示,TTP年发病率为26百万,女性与男性之比约为2:1,高峰发病年龄为3050岁,但部分CTTP患者在新生儿期即可发病;多数TTP患者发病急骤、病情危重,少数患者发病隐匿、临床表现不典型;炎症、感染、妊娠等是诱发p常见的原因,女性CTTP患者常在妊娠早期出现疾病发作。TTP典型临床表现如下:出血:以皮肤、黏膜为主,严重者可有内脏或颅内出血。MAHA:多为轻、中度贫血,可伴黄疸。神经精神症状:表现

4、为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、澹妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等,缺乏典型表现,以发作性、多变性为特点。肾脏损害:可出现蛋白尿、血尿、管型尿,血尿素氮及肌醉轻度升高。发热(37.5oC)o胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤的临床表现。临床上完全符合TTP典型“五联征”的患者相对少见,以MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”为多见。由于部分TTP患者神经精神症状不显著,建议如发现MAHA和血小板减少时,就要高度警惕TTP可能,及时进行相关实验室检查和全面临床评估。三、实验室检查1 .血常规及血涂片检查:不同程度贫血,外周血涂片可见破碎红细胞(1%),网织红细胞

5、比例大多增高;血小板计数显著降低(多低于20X10VL),且动态下降较显著。2 .血生化检查:主要有血胆红素升高,以间接胆红素升高为主;血清乳酸脱氢酶(LDH)明显升高;血尿素氮及肌肝不同程度升高,肌钙蛋白T水平升高见于心肌受损者。3,血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定:目前多采用FRET-VWF荧光底物测定法、残余胶原结合试验或免疫性ELISA方法测定ADAMTS13活性、ADAMTS13抑制物或IgG抗体。TTP患者血浆ADAMTS13活性显著降低(10%);iTTP患者ADAMTS13活性显著降低且检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体;CTTP患者不存在ADAMTS13抑

6、制物或IgG抗体,基因测序有助于鉴别诊断。血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定血样尽可能在血浆置换前留取,同时注意高胆红素血症、高脂血症、游离血红蛋白升高、血浆蛋白酶可能干扰血浆ADAMTS13活性检测,在分析结果时需要注意。4.凝血检查:活化部分凝血活酶时间(AP)、凝血酶原时间(PT)及纤维蛋白原检测多正常,偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。5,溶血相关检查:红细胞直接抗人球蛋白试验阴性,但在部分继发于免疫性疾病的患者中可为阳性;血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降。6 .ADAMTS13基因检测:对怀疑CTTP患者可进行ADAMTS13基因突变检测,有助于确立诊断及遗传咨询。

7、7 .其他:乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)病毒血清学检查,甲状腺功能,抗核抗体谱,狼疮抗凝物,抗磷脂抗体、颅脑CT、磁共振成像(MRI)检查及脑电图。四临床诊断1 .具备TTP临床表现:常有MAHA和血小板减少,并非所有患者均具备所谓的“三联征“或“五联征”,临床上需仔细分析病情、寻找病因。2 .典型的血细胞变化和血生化改变:贫血、血小板计数显著降低,尤其是外周血涂片中红细胞碎片1%;血清游离血红蛋白增高,血清乳酸脱氢酶明显升高。3 .血浆ADAMTS13活性显著降低(10%):iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。4 .排除溶血尿毒综

8、合征(HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、HELLP综合征、EVanS综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。临床表现典型的患者诊断不难,但多数患者临床表现存在明显个体差异,部分患者临床表现不具特征性,需结合多方面资料综合判断。对初发患者应全面收集临床资料,对疑似患者需进行TTP发病危险度评估,推荐使用PLASMIC评分系统(表1):积分04分为低危,p预测效率5%;积分5分为中危,预测效率5%25%;积分67分为高危,预测效率60%80%.临床验证发现评分为高危者诊断TTP的敏感性为81.7%、特异性71.4%。表1用于评估血栓性血小板减少性紫魔(P)发病危险度的PLASMIC评分表项

9、目分值外周血血小板计数3010VL1溶血证据(网织红细胞2.5%、间接胆红素34.2molL结合珠蛋白消失)1无进展期癌症1无实体器官移植或干细胞移植史1平均红细胞体积(MCV)90fl1凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)1.51fllSf20mg/L(176.8molL)1对临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定,不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。如后续检测报告血浆ADAMTS13活性20%者可基本排除TTP;血浆ADAMTS13活性10%20%并不能完全排除TTP,需根据临床判断及密切随访。TTP诊断流程

10、见图1。ADAMTS13:血管性血友病因子裂解酶;iTTP:免疫性TTP;eTTP:遗传性TTP图1血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)诊断流程图五、治疗(一)治疗原则本病多急性发病,如不能及时治疗死亡率高。临床上在中度或高度怀疑本病时即应尽快开始相关治疗。iTTP首选血浆置换治疗,并酌情联合使用糖皮质激素等。eTTP以替代治疗为主,分为按需治疗和预防治疗方法。对高度疑似和确诊病例输注血小板应十分谨慎,血浆置换后如出现危及生命的严重出血时才考虑使用。(二)治疗方法1 .治疗性血浆置换:适用于ip的治疗和临床中/M度怀疑p的初始紧急治疗。血浆置换采用新鲜(冰冻)血浆,血浆置换量推荐为每次200030

11、00ml或4060ml/kg体重,每日12次,直至症状缓解、血小板计数恢复正常连续2d后可逐渐延长血浆置换间隔直至停止。当肾功能衰竭时,可与血液透析联合应甩血浆置换通过清除血液中ADAMTS13抑制物或IgG抗体及其他致病因素、补充缺乏的ADAMTS13而发挥作用。患者对血浆置换的治疗反应差异较大,对连续血浆置换治疗5次仍未取得临床反应的患者不建议过早停止血浆置换,除继续相关治疗外还应积极寻找诱因(如感染等)并加以祛除。对确无血浆置换条件者,可暂输注新鲜(冰冻)血浆每日20-40mlkgo注意液体量平衡。2 .糖皮质激素:糖皮质激素可减轻炎症反应、保护器官功能、抑制自身抗体产生,主要适用于ip

12、治疗。可选用甲泼尼龙(80-120mg/d)或地塞米松(1520mg/d)静脉输注,病情缓解后可过渡至泼尼松(12mgkg-id-)并逐渐减量至停用。使用糖皮质激素要考虑到其内分泌、心血管和神经精神系统的不良反应,对伴存高血压、糖尿病、精神疾病及老年患者应特别关注药物的不良反应。3,利妥昔单抗(Rituximab):利妥昔单抗通过选择性耗竭B淋巴细胞而降低ADAMTS13抑制物或IgG抗体滴度,有效恢复血浆ADAMTS13活性。临床研究证实JTTP急性发作期使用利妥昔单抗可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期。利妥昔单抗推荐剂量为375mgm2每周1次,连续应用4周。小剂量利

13、妥昔单抗治疗(100mg每周1次,连用4周)效果在探索中。建议利妥昔单抗在血浆置换后开始用药,与下次血浆置换间隔2024h04 .卡普赛珠单抗(Caplacizumab):卡普赛珠单抗可阻断VWFA1区与血小板糖蛋白GPIb结合作用,阻止血小板-VWF相互作用并防止小动脉和毛细血管内微血栓形成、减少终末器官损害。卡普赛珠单抗在TTP发病早期使用可以最大获益。但卡普赛珠单抗并不能纠正ADAMTS13缺乏,也不能清除ADAMTS13自身抗体。卡普赛珠单抗首次10mg静脉输注,次日起每日10mg皮下注射,停止血浆置换后仍需持续使用30d5 .大剂量静脉免疫球蛋白:治疗TPP的效果不及血浆置换,仅适用

14、于难治性TTP患者或多次复发的病例。6 .其他免疫抑制剂:对利妥昔单抗无效或复发的iTTP患者可选用其他免疫抑制并I硼替佐米、环抱素A等)。硼替佐米通过阻止ADAMTS13自身抗体产生发挥治疗作用,常用剂量为1.3mgm2皮下注射,每疗程4次(第1、4、8、11天),12个疗程。环泡素A常用剂量为35mgkg-IdI,根据血浆浓度调整剂量。7 .乙酰半胱氨酸:为还原型谷胱甘肽的前体,可减少多肽链之间的二硫键连接降低VWF多聚化程度,减少组织氧化损伤。在血浆置换后使用有一定的辅助治疗作用。常用剂量8g/d,缓慢静脉输注。8 .血小板输注:原则上在高度疑似TTP且尚未进行血浆置换的患者不宜进行血小

15、板输注,因其可能会增加微血栓形成和器官损伤。但在血浆置换后,如出现危及生命的重要器官出血时可考虑进行血小板输注。9,预防性血浆输注:适用于CTTP患者的预防性治疗,常用新鲜冰冻血浆每次10-15ml/kgz输注间隔根据患者血小板数变化情况而定,每13周1次。反复输注需注意输血相关疾病传播风险。10.重组人ADAMTS13:已进入in期临床研究,尤其适合CTTP患者的预防性治疗。11 .抗血小板药物:iTTP患者病情稳定后可选用潘生丁或阿司匹林,对减少复发有一定作用。12 .支持治疗:本病累及多个器官,需要及时动态评估各器官功能,给予相应的支持治疗,保护器官功能。(三)治疗方案及调整对临床中度或高度疑似或确诊的TTP(尤其是iTTP)患者应立即开始治疗性血浆置换联合糖皮质激素治疗,并可考虑联合卡普赛珠单抗治疗。根据ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体结果调整治疗:如测定的患者血浆ADAMTS13活性10%且伴抑制物或IgG抗体阳性,符合iTTP则继续进行上述治疗并及时给予利妥昔单抗治疗;如抑制物阴性,考虑CTTP,可停用糖皮质激素、改血浆置换为血浆输注;如患者血浆ADAMTS13活性20%,则考虑其他诊断并改用相应治疗;血浆ADAMTS13活性10%20%的患者需根

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