最新血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版）.docx

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1、最新血栓性血小板减少性紫痛诊断与治疗中国指南（2022年版）一、概述血栓性血小板减少性紫魔（thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。TTP的发病机制主要涉及血管性血友病因子（VWF）裂解酶（ADAMTS13）活性缺乏，也与血管内皮细胞VWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。血浆中ADAMTS13活性缺乏导致内皮细胞异常释放的超大分子VWF（UL-VWF）不能及时降解，UL-VWF可自发结合血小板，导致微血管内血栓形成、

2、微血管病性溶血，进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍，引起临床症候群。根据ADAMTS13缺乏机制不同zTTP分为遗传性TTP（CTTP,又称为Upshaw-Schulman综合征）和免疫性TTP（iTTP）。eTTP系ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。CTTP呈常染色体隐性遗传,基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。iTTP系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体,抑制ADAMTS13活性（中和抗体）或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因（即原发性），也可能继发于感染、药

3、物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。iTTP是最常见的临床类型,约占TTP总例数的95%;CTTP较为少见，仅占总例数的5%,但在儿童和孕妇患者中eTTP却占到25%50%二.临床表现国外资料显示，TTP年发病率为26百万,女性与男性之比约为2：1,高峰发病年龄为3050岁，但部分CTTP患者在新生儿期即可发病;多数TTP患者发病急骤、病情危重，少数患者发病隐匿、临床表现不典型；炎症、感染、妊娠等是诱发p常见的原因，女性CTTP患者常在妊娠早期出现疾病发作。TTP典型临床表现如下：出血：以皮肤、黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血。MAHA:多为轻、中度贫血，可伴黄疸。神经精神症状：表现

4、为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、澹妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，缺乏典型表现，以发作性、多变性为特点。肾脏损害：可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌醉轻度升高。发热(37.5oC)o胸痛、腹痛、乏力、关节痛、肌肉痛等其他器官损伤的临床表现。临床上完全符合TTP典型“五联征”的患者相对少见，以MAHA、血小板减少和神经精神症状为主的“三联征”为多见。由于部分TTP患者神经精神症状不显著，建议如发现MAHA和血小板减少时,就要高度警惕TTP可能，及时进行相关实验室检查和全面临床评估。三、实验室检查1 .血常规及血涂片检查：不同程度贫血,外周血涂片可见破碎红细胞（1%）,网织红细胞

5、比例大多增高；血小板计数显著降低（多低于20X10VL）,且动态下降较显著。2 .血生化检查：主要有血胆红素升高，以间接胆红素升高为主；血清乳酸脱氢酶（LDH）明显升高；血尿素氮及肌肝不同程度升高，肌钙蛋白T水平升高见于心肌受损者。3,血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定：目前多采用FRET-VWF荧光底物测定法、残余胶原结合试验或免疫性ELISA方法测定ADAMTS13活性、ADAMTS13抑制物或IgG抗体。TTP患者血浆ADAMTS13活性显著降低（10%）；iTTP患者ADAMTS13活性显著降低且检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体；CTTP患者不存在ADAMTS13抑

6、制物或IgG抗体，基因测序有助于鉴别诊断。血浆ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定血样尽可能在血浆置换前留取，同时注意高胆红素血症、高脂血症、游离血红蛋白升高、血浆蛋白酶可能干扰血浆ADAMTS13活性检测，在分析结果时需要注意。4.凝血检查：活化部分凝血活酶时间（AP）、凝血酶原时间（PT）及纤维蛋白原检测多正常，偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。5,溶血相关检查：红细胞直接抗人球蛋白试验阴性，但在部分继发于免疫性疾病的患者中可为阳性；血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降。6 .ADAMTS13基因检测：对怀疑CTTP患者可进行ADAMTS13基因突变检测，有助于确立诊断及遗传咨询。

7、7 .其他：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒血清学检查，甲状腺功能，抗核抗体谱，狼疮抗凝物，抗磷脂抗体、颅脑CT、磁共振成像（MRI）检查及脑电图。四临床诊断1 .具备TTP临床表现：常有MAHA和血小板减少，并非所有患者均具备所谓的“三联征“或“五联征”，临床上需仔细分析病情、寻找病因。2 .典型的血细胞变化和血生化改变：贫血、血小板计数显著降低,尤其是外周血涂片中红细胞碎片1%；血清游离血红蛋白增高，血清乳酸脱氢酶明显升高。3 .血浆ADAMTS13活性显著降低（10%）:iTTP者常检出ADAMTS13抑制物或IgG抗体。4 .排除溶血尿毒综

8、合征（HUS）、弥散性血管内凝血（DIC）、HELLP综合征、EVanS综合征、子痫、灾难性抗磷脂抗体综合征等疾病。临床表现典型的患者诊断不难，但多数患者临床表现存在明显个体差异，部分患者临床表现不具特征性，需结合多方面资料综合判断。对初发患者应全面收集临床资料,对疑似患者需进行TTP发病危险度评估,推荐使用PLASMIC评分系统（表1）:积分04分为低危，p预测效率5%;积分5分为中危，预测效率5%25%;积分67分为高危，预测效率60%80%.临床验证发现评分为高危者诊断TTP的敏感性为81.7%、特异性71.4%。表1用于评估血栓性血小板减少性紫魔（P）发病危险度的PLASMIC评分表项

9、目分值外周血血小板计数3010VL1溶血证据（网织红细胞2.5%、间接胆红素34.2molL结合珠蛋白消失）1无进展期癌症1无实体器官移植或干细胞移植史1平均红细胞体积（MCV）90fl1凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）1.51fllSf20mg/L(176.8molL)1对临床评估中度或高度疑似TTP的患者应及时留取血样本送检ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体测定，不必等待检测结果回报即开始血浆置换和糖皮质激素治疗。如后续检测报告血浆ADAMTS13活性20%者可基本排除TTP;血浆ADAMTS13活性10%20%并不能完全排除TTP,需根据临床判断及密切随访。TTP诊断流程

10、见图1。ADAMTS13:血管性血友病因子裂解酶；iTTP:免疫性TTP;eTTP:遗传性TTP图1血栓性血小板减少性紫瘢(TTP)诊断流程图五、治疗(一)治疗原则本病多急性发病，如不能及时治疗死亡率高。临床上在中度或高度怀疑本病时即应尽快开始相关治疗。iTTP首选血浆置换治疗，并酌情联合使用糖皮质激素等。eTTP以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗方法。对高度疑似和确诊病例输注血小板应十分谨慎，血浆置换后如出现危及生命的严重出血时才考虑使用。（二）治疗方法1 .治疗性血浆置换：适用于ip的治疗和临床中/M度怀疑p的初始紧急治疗。血浆置换采用新鲜（冰冻）血浆，血浆置换量推荐为每次200030

11、00ml或4060ml/kg体重，每日12次，直至症状缓解、血小板计数恢复正常连续2d后可逐渐延长血浆置换间隔直至停止。当肾功能衰竭时，可与血液透析联合应甩血浆置换通过清除血液中ADAMTS13抑制物或IgG抗体及其他致病因素、补充缺乏的ADAMTS13而发挥作用。患者对血浆置换的治疗反应差异较大，对连续血浆置换治疗5次仍未取得临床反应的患者不建议过早停止血浆置换，除继续相关治疗外还应积极寻找诱因（如感染等）并加以祛除。对确无血浆置换条件者,可暂输注新鲜（冰冻）血浆每日20-40mlkgo注意液体量平衡。2 .糖皮质激素：糖皮质激素可减轻炎症反应、保护器官功能、抑制自身抗体产生,主要适用于ip

12、治疗。可选用甲泼尼龙（80-120mg/d）或地塞米松（1520mg/d)静脉输注，病情缓解后可过渡至泼尼松(12mgkg-id-)并逐渐减量至停用。使用糖皮质激素要考虑到其内分泌、心血管和神经精神系统的不良反应，对伴存高血压、糖尿病、精神疾病及老年患者应特别关注药物的不良反应。3,利妥昔单抗(Rituximab):利妥昔单抗通过选择性耗竭B淋巴细胞而降低ADAMTS13抑制物或IgG抗体滴度，有效恢复血浆ADAMTS13活性。临床研究证实JTTP急性发作期使用利妥昔单抗可提升治疗有效率、降低早期死亡率、减少复发率、延长缓解期。利妥昔单抗推荐剂量为375mgm2每周1次,连续应用4周。小剂量利

13、妥昔单抗治疗(100mg每周1次，连用4周)效果在探索中。建议利妥昔单抗在血浆置换后开始用药，与下次血浆置换间隔2024h04 .卡普赛珠单抗(Caplacizumab):卡普赛珠单抗可阻断VWFA1区与血小板糖蛋白GPIb结合作用，阻止血小板-VWF相互作用并防止小动脉和毛细血管内微血栓形成、减少终末器官损害。卡普赛珠单抗在TTP发病早期使用可以最大获益。但卡普赛珠单抗并不能纠正ADAMTS13缺乏,也不能清除ADAMTS13自身抗体。卡普赛珠单抗首次10mg静脉输注,次日起每日10mg皮下注射，停止血浆置换后仍需持续使用30d5 .大剂量静脉免疫球蛋白：治疗TPP的效果不及血浆置换，仅适用

14、于难治性TTP患者或多次复发的病例。6 .其他免疫抑制剂：对利妥昔单抗无效或复发的iTTP患者可选用其他免疫抑制并I硼替佐米、环抱素A等）。硼替佐米通过阻止ADAMTS13自身抗体产生发挥治疗作用，常用剂量为1.3mgm2皮下注射，每疗程4次（第1、4、8、11天），12个疗程。环泡素A常用剂量为35mgkg-IdI,根据血浆浓度调整剂量。7 .乙酰半胱氨酸：为还原型谷胱甘肽的前体，可减少多肽链之间的二硫键连接降低VWF多聚化程度，减少组织氧化损伤。在血浆置换后使用有一定的辅助治疗作用。常用剂量8g/d,缓慢静脉输注。8 .血小板输注：原则上在高度疑似TTP且尚未进行血浆置换的患者不宜进行血小

15、板输注,因其可能会增加微血栓形成和器官损伤。但在血浆置换后，如出现危及生命的重要器官出血时可考虑进行血小板输注。9,预防性血浆输注：适用于CTTP患者的预防性治疗，常用新鲜冰冻血浆每次10-15ml/kgz输注间隔根据患者血小板数变化情况而定，每13周1次。反复输注需注意输血相关疾病传播风险。10.重组人ADAMTS13:已进入in期临床研究，尤其适合CTTP患者的预防性治疗。11 .抗血小板药物：iTTP患者病情稳定后可选用潘生丁或阿司匹林，对减少复发有一定作用。12 .支持治疗：本病累及多个器官，需要及时动态评估各器官功能，给予相应的支持治疗,保护器官功能。(三)治疗方案及调整对临床中度或高度疑似或确诊的TTP(尤其是iTTP)患者应立即开始治疗性血浆置换联合糖皮质激素治疗，并可考虑联合卡普赛珠单抗治疗。根据ADAMTS13活性及抑制物或IgG抗体结果调整治疗：如测定的患者血浆ADAMTS13活性10%且伴抑制物或IgG抗体阳性，符合iTTP则继续进行上述治疗并及时给予利妥昔单抗治疗；如抑制物阴性，考虑CTTP,可停用糖皮质激素、改血浆置换为血浆输注；如患者血浆ADAMTS13活性20%,则考虑其他诊断并改用相应治疗；血浆ADAMTS13活性10%20%的患者需根