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1、人类基因组计划人类基因组计划HGP(Human Genome Projects)1、HGP简介简介2、HGP的主要任务的主要任务3、HGP对人类的重要意义对人类的重要意义4、HGP进展与未来进展与未来5、我国对人类基因组计划的贡献我国对人类基因组计划的贡献功能基因组学功能基因组学基因组相关的伦理学问题基因组相关的伦理学问题8、HGP对生物信息学提出挑战对生物信息学提出挑战1、HGP简介简介 人类基因组计划是由美国科学家于人类基因组计划是由美国科学家于1985年率先年率先提出、于提出、于1990年正式启动的。美国、英国、法年正式启动的。美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一国、德
2、国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达价值达30亿美元的人类基因组计划。这一计划亿美元的人类基因组计划。这一计划旨在为旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序,发现所有人类基因并搞清其在染色体上测序,发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置,破译人类全部遗传信息的位置,破译人类全部遗传信息。曼哈顿计划曼哈顿计划 阿波罗计划阿波罗计划 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco于于1986年发表年发表短文短文肿瘤研究的转折点:人类基因组测肿瘤研究的转折点:人类基因组测序(序(Science,231:10551056)。)。文文中指出:如果我
3、们想更多地了解肿瘤,我们中指出:如果我们想更多地了解肿瘤,我们从现在起必须关注细胞的基因组。从现在起必须关注细胞的基因组。从哪个从哪个物种着手努力?如果我们想理解人类肿瘤,那物种着手努力?如果我们想理解人类肿瘤,那就应从人类开始。就应从人类开始。人类肿瘤研究将因对人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推动。的详细知识而得到巨大推动。”什么是基因组什么是基因组(Genome)基因组就是一个物种中所有基因的整体组成基因组就是一个物种中所有基因的整体组成 人类基因组有两层意义:人类基因组有两层意义:遗传信息遗传信息 遗传物质遗传物质 从整体水平研究基因的存在、基因的结构与从整体水平研究基因
4、的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。功能、基因之间的相互关系。人类染色体人类染色体为什么选择人类的基因组进行研究?为什么选择人类的基因组进行研究?人类是在人类是在“进化进化”历程上最高级的生物历程上最高级的生物 认识自身认识自身 掌握生老病死规律掌握生老病死规律 疾病的诊断和治疗疾病的诊断和治疗 了解生命的起源了解生命的起源在人类基因组计划中,包括对五种生物基因组的在人类基因组计划中,包括对五种生物基因组的研究:大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠,称研究:大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠,称之为人类的五种之为人类的五种“模式生物模式生物”。HGP的诞生的诞生1984年年12月月Utah
5、州的州的Alta,White R受美国能源部的委托,主持召开了一受美国能源部的委托,主持召开了一个小型会议,讨论个小型会议,讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组的重组技术的发展及测定人类整个基因组的DNA序序列的意义。列的意义。1985年年6月,在美国加州举行了一次会议,美国能源部提出了月,在美国加州举行了一次会议,美国能源部提出了“人类基因人类基因组计划组计划”的初步草案。的初步草案。1986年年6月,在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。随后美国能源部宣月,在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。随后美国能源部宣布实施这一草案。布实施这一草案。1987年初,美国能源部与国家医学研究院(年
6、初,美国能源部与国家医学研究院(NIH)为为“人类基因组计划人类基因组计划”下拨了启动经费约下拨了启动经费约550万美元,万美元,1987年总额近年总额近1.66亿美元。同时,美国开亿美元。同时,美国开始筹建人类基因组计划实验室。始筹建人类基因组计划实验室。1989年美国成立年美国成立“国家人类基因组研究中心国家人类基因组研究中心”。诺贝尔奖金获得者。诺贝尔奖金获得者J.Waston出任第一任主任。出任第一任主任。1990年,历经年,历经5年辩论之后,美国国会批准美国的年辩论之后,美国国会批准美国的“人类基因组计划人类基因组计划”于于10月月1日正式启动。美国的人类基因组计划总体规划是:拟在日
7、正式启动。美国的人类基因组计划总体规划是:拟在15年内至少年内至少投入投入30亿美元,进行对人类全基因组的分析。亿美元,进行对人类全基因组的分析。HGP诞生过程中的质疑诞生过程中的质疑 计划的必要性问题计划的必要性问题 计划的现实性问题计划的现实性问题 科学研究领域的选择问题科学研究领域的选择问题 为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物 认为认为“制图制图”是在沙漠里建公路,是在沙漠里建公路,“测序测序”是是把把“垃圾垃圾”分类,选择分类,选择“模式动物模式动物”是拼凑是拼凑“诺亚方舟诺亚方舟”。HGP的目的的目的 解码生命解码生命 了解生命的起源了解
8、生命的起源 了解生命体生长发育的规律了解生命体生长发育的规律 认识种属之间和个体之间存在差异的起因认识种属之间和个体之间存在差异的起因认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象命现象为疾病的诊治提供科学依据。为疾病的诊治提供科学依据。2、HGP的主要任务的主要任务 遗传图谱遗传图谱 物理图谱物理图谱 序列图谱序列图谱 转录图谱转录图谱 遗传图谱(遗传图谱(genetic map)又称连锁图谱)又称连锁图谱(linkage map),它是以具有遗传多态性(在一,它是以具有遗传多态性(在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因,在群个遗传位点上具有一个以上的等位基因
9、,在群体中的出现频率皆高于体中的出现频率皆高于1%)的遗传标记为)的遗传标记为“路标路标”,以遗传学距离(在减数分裂事件中,以遗传学距离(在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率,两个位点之间进行交换、重组的百分率,1%的重组率称为的重组率称为1cM)为图距的基因组图。遗传)为图距的基因组图。遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。条件。遗传图谱遗传图谱-孟德尔的孟德尔的“新生新生”间期间期前期前期 I同源染色体同源染色体形成配对形成配对中期中期 I晚期晚期 I发生交换发生交换前期前期 II中期中期 II晚期晚期 II末期末期 II配
10、子配子n遗传连锁图:通遗传连锁图:通过计算连锁的遗过计算连锁的遗传标志之间的重传标志之间的重组频率,确定它组频率,确定它们的相对距离,们的相对距离,一般用厘摩(一般用厘摩(cM,即每次减数分裂即每次减数分裂的重组的重组频率为频率为1%)表示。表示。物理图谱物理图谱-路标与路轨路标与路轨 物理图谱(物理图谱(physical map)是指有关构成)是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息,基因组的全部基因的排列和间距的信息,它是通过对构成基因组的它是通过对构成基因组的DNA分子进行分子进行测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其在每条染色
11、把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来。体上的相对位置线性而系统地排列出来。n1998 年完成了具有年完成了具有52,000个序列标签位点个序列标签位点(STS),并并覆覆盖人类基因组大部分区域的连续克隆系的物理图谱。盖人类基因组大部分区域的连续克隆系的物理图谱。细菌人工染色体细菌人工染色体(80300 kb)酵母人工染色体酵母人工染色体(数百(数百 2000 kb)中心粒中心粒一对紧密一对紧密相邻的标志相邻的标志一对相邻一对相邻较远的标志较远的标志染色体图染色体图基因转录图谱基因转录图谱-生命的乐谱生命的乐谱 转录图谱是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上
12、绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。对基因转录表达产物对基因转录表达产物mRNA互补的互补的cDNA(其片段称为表其片段称为表达序列标签,达序列标签,EST)进行大规模测序是序列标签位点的主进行大规模测序是序列标签位点的主要来源,并以此构建人类基因组转录图(基因图)。要来源,并以此构建人类基因组转录图(基因图)。序列图谱序列图谱-重中之重重中之重 随着遗传图谱和物理图谱的完成,测序就成为重中之重的工作。DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列图谱 Megabace 测序仪测序仪3700 测序仪测序仪n逐个克隆
13、法:对连续克逐个克隆法:对连续克隆系中排定的隆系中排定的BAC克隆克隆逐个进行亚克隆测序并逐个进行亚克隆测序并进行组装(公共领域测进行组装(公共领域测序计划)序计划)n全基因组鸟枪法:在一全基因组鸟枪法:在一定作图信息基础上,绕定作图信息基础上,绕过大片段连续克隆系的过大片段连续克隆系的构建而直接将基因组分构建而直接将基因组分解成小片段随机测序,解成小片段随机测序,利用超级计算机进行组利用超级计算机进行组装(美国装(美国Celera公司)公司)通过对进化不同阶段的生物体基因通过对进化不同阶段的生物体基因组序列的比较,发现基因组结构组组序列的比较,发现基因组结构组成和功能调节的规律。成和功能调节
14、的规律。n利用酵母、线虫、果蝇、大肠杆菌利用酵母、线虫、果蝇、大肠杆菌斑马鱼、小鼠等模式生物体进行基斑马鱼、小鼠等模式生物体进行基因的剔除或转基因的研究,从而在因的剔除或转基因的研究,从而在整体水平认识基因的功能。整体水平认识基因的功能。酵母酵母大肠杆菌大肠杆菌果蝇果蝇线虫线虫小鼠小鼠3 3、HGPHGP对人类的重要意义对人类的重要意义HGP对医学的影响对医学的影响 发现新的致病基因发现新的致病基因 发展一些复杂疾病的早期基因诊断方法,如发展一些复杂疾病的早期基因诊断方法,如“肿肿瘤基因组解剖计划瘤基因组解剖计划”通过基因治疗解决传统方法无法解决的疑难杂症通过基因治疗解决传统方法无法解决的疑难
15、杂症 疾病易感基因的识别及对风险人群进行生活方式、疾病易感基因的识别及对风险人群进行生活方式、环境因子的干预环境因子的干预 人类基因组多样性与个体化医学人类基因组多样性与个体化医学我爸爸给你爸爸我爸爸给你爸爸开过同样的药!开过同样的药!这就是遗传!这就是遗传!所有的疾病,都可以说是基因病所有的疾病,都可以说是基因病“基因病基因病”概念:概念:基因相关论:所有疾病都与人类基因有关;基因相关论:所有疾病都与人类基因有关;基因修饰论:所有药物都是通过修饰基因本基因修饰论:所有药物都是通过修饰基因本身结构、改变基因的表达调控、影响基因产身结构、改变基因的表达调控、影响基因产物的功能而起作用的;物的功能
16、而起作用的;基因的外调性;基因的外调性;基因的多态性。基因的多态性。人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息。能完整性至关重要的信息。单基因病:单基因病:定位克隆定位克隆和和定位候选克隆定位候选克隆的全新思路,导的全新思路,导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现,为这些一大批单基因遗传病致病基因的发现,为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。通过定位克隆技术寻找疾病基因的过程通过定位克隆技术寻找疾病基因的过程 多基因疾病:多基因疾病:心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病(老年性痴呆、精神分裂症)、神类疾病(老年性痴呆、精神分裂症)、自身免疫性疾病,是目前疾病基因研究的自身免疫性疾病,是目前疾病基因研究的重点。重点。健康相关研究是人类基因组计划的重要组健康相关研究是人类基因组计划的重要组成部分,并于成部分,并于1997年相继提出了:年相继提出了:肿瘤基因组解剖计划肿瘤基因组解剖计