抗肿瘤药物心血管毒性发生机制和临床表现总结.docx

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1、抗肿瘤药物心血管毒性发生机制和临床表现总结一、抗肿瘤治疗相关的心脏毒性分为两种类型:I型心脏毒性、II型心脏毒性。I型心脏毒性:多伴有不可逆的心肌损伤,呈剂量依赖性,更易导致心力衰竭的发生,多见于传统化疗药物如懑:环类、烷化剂、抗微血管药物治疗后。型心脏毒性:可导致心肌收缩力的暂时性丧失但无超微结构异常,呈非剂量依赖性,多数为可逆性,多见于曲妥珠单抗治疗后,VEGF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等其他靶向药物治疗后也可发生。二、抗肿瘤药物的心血管并发症分为九大类:心肌功能障碍与心力衰竭、冠心病、瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病与卒中、肺动脉高压、心包疾病。抗肿瘤药物心血管毒性三

2、、发生机制和临床表现(一)意:环类:多柔比星、伊达比星、表柔比星、米托惠能发生机制:1 氧自由基引起的DNA损伤2 铁代谢和钙信号的变化3 心肌细胞受损,抑制心肌细胞拓扑异构酶2-临床表现:心力衰竭和冠状动脉疾病(3%-48%);心动过缓;窦性心动过速;房室传导阻滞;心房颤动;室上性心动过速;室性心动过速/心室颤动;急性心肌炎。(二)烷化剂:环磷酰胺、异环磷酰胺、顺箱、美法仑发生机制:1 直接引起内皮损伤、氧化应激、线粒体损伤2 谷胱甘肽疏基转移酶缺乏3 肉毒碱棕桐酰转移酶缺乏4 心脏脂肪酸结合蛋白的表达减少5 血小板活化和聚合临床表现:心力衰竭;心动过缓;房室传导阻滞;心房颤动;室上性心动过

3、速;室性心动过速/心室颤动;肺静脉阻塞性疾病(环磷酰胺);急性心包炎;冠状动脉疾病;缺血性卒中(顺钻I);高血压。(三)抗代谢药物:5-氟尿喀咤、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞昔发生机制:1 内皮细胞功能损害,一氧化氮释放减少,内皮素增加,血小板聚集和纤维蛋白形成,冠状动脉痉挛,心肌缺血2 红细胞形态改变,携氧能力下降3 氧化磷酸化减少,三磷酸腺昔减少,氧自由基增加,抗氧化酶减少,二氢咯唬脱氢酶突变,5-FU代谢产物所致的心肌毒性4 儿茶酚胺引起的心功能障碍(TakOtSUbo心肌病)5 血栓性微血管病(吉西他滨)临床表现:心肌梗死;心肌病;心律失常;心源性休克;心包疾病(阿糖胞昔);高血压(吉西

4、他滨)。(四)抗微血管药物:紫杉醇、多西他赛发生机制:1 浦肯野系统或自主控制受损2 诱导组胺释放3 多柔比星毒性物质的代谢增强(懑:环类治疗史)临床表现:心力衰竭;心动过缓;房室传导阻滞;心房颤动;室上性心动过速;室性心动过速/心室颤动(紫杉醇);缺血性卒中(紫杉醇)(五)抗HER-2单克隆抗体:曲妥珠单抗、帕妥珠单抗发生机制:1 减弱酪氨酸激酶受体/神经调节蛋白-1激活途径:心肌细胞功能及活性下降2 抑制NotCh信号通路:细胞增殖及活性降低3 细胞内抗氧化/氧化失衡4 循环血管紧张素升高曲妥珠单抗临床表现:心力衰竭和冠状动脉疾病Q.7%-20.1%);高血压(4%);心律失常;血栓栓塞(

5、2%-3%)。帕妥珠单抗临床表现:心力衰竭和冠状动脉疾病(0.7%-1.2%);血栓栓塞。(六)抗VEGF单克隆抗体:贝伐珠单抗发生机制:1 血管内皮生长因子介导的血管生成中断:毛细血管密度减少、内皮功能障碍、氧化应激2 心肌细胞收缩功能降低3 动脉压力增高临床表现:高血压(7.5%);心力衰竭(1.6%-4%);冠状动脉疾病(3.8%);血栓栓塞(3%-21%);血栓微血管病(七)抗CD20单克隆抗体:利妥昔单抗发生机制:1 .细胞因子释放增多,白细胞介素-6-神经激素激活明显、交感神经过度激活和微血管功能障碍。2 .心肌细胞网状蛋白纤维形成增多,心肌细胞传导减弱。临床表现:心力衰竭;冠状动

6、脉疾病;心动过缓;房室传导阻滞;房颤;室性心动过速/室颤(八)多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂:卡博替尼、帕嗖帕尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼发生机制:1 .一氧化氮减少2 .微血管稀疏3 .内皮素-1增多临床表现:高血压;心力衰竭;QT间期500ms;尖端扭转型室性心动过速(帕嗖帕尼、凡德他尼);冠状动脉疾病;血管痉挛(索拉非尼);心房颤动;血栓栓塞。(九)ALK抑制剂:阿来替尼、克嗖替尼发生机制:窦房结细胞中If电流减弱临床表现:QT间期500ms;心动过缓。(十)BTK抑制剂:阿卡替尼、依鲁替尼发生机制:1 .抑制心肌磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-丝氨酸苏氨酸激酶(Akt)2

7、,心房纤维化3 .钙处理失调临床表现:心房颤动;室性心律失常;高血压(十一)BCR-ABL抑制剂:伊马替尼、尼洛替尼、博舒替尼、达沙替尼、普纳替尼发生机制:1 .加速动脉粥样硬化和内皮功能障碍2 .血栓性微血管病3 .高脂血症、高血糖临床表现:冠状动脉疾病;心力衰竭;QT间期延长;高血压(尼洛替尼、达沙替尼);胸腔积液(伊马替尼、达沙替尼);心包炎和心包积液(博舒替尼);外周动脉疾病(普纳替尼、尼洛替尼);血栓栓塞(普纳替尼)(十二)BRAF抑制剂:达拉非尼、维莫非尼发生机制:1 .血管内皮细胞生长因子信号传导通路和一氧化氮生成降低2 .心肌细胞肥大与病理重塑临床表现:QT间期50OmS(L6

8、%);尖端扭转型室速。(十三)MEK抑制剂:比美替尼、康米替尼、曲美替尼发生机制:1 .抑制心脏细胞外信号调节激酶1/21/2活性2 .血管内皮细胞生长因子信号传导通路和NO生成降低3 .心肌肥大和病理性重塑临床表现:高血压;心功能不全和心力衰竭;QT间期延长(十四)CDK4/6抑制剂:瑞博西尼发生机制:1 长QT综合征相关基因表达异常(KCNH2、SCN5A、SNTAl)2 钾和钠通道的改变临床表现:心律失常。(十五)蛋白酶体抑制剂:卡非佐米发生机制:1 .内皮型一氧化氮合酶活性和一氧化氮水平下降:血管舒张功能受损、内皮功能紊乱、氧化应激。2,对血管、平滑肌的不良影响:斑块不稳定。临床表现:

9、心力衰竭(11%-25%);冠状动脉疾病;室性心动过速/颤动;高血压(5%-27%);肺动脉高压(1%)(十六)免疫检查点抑制剂:PD-Ll抑制剂(阿替利珠单抗)、PD-I抑制剂(纳武利优单抗、帕博利珠单抗)、CTLA-4抑制剂(伊匹木单抗)发生机制:1 肿瘤和心肌细胞之间的共同抗原,T细胞活性增加2 自身抗体水平增加3 炎性细胞因子水平增加,补体介导的炎症增加4 加速动脉粥样硬化临床表现:心肌炎;心包炎;TakOtSUbO心肌病;扩张型心肌病(十七)免疫调节剂:沙利度胺:1 .肿瘤坏死因子的表达和活性降低,副交感神经系统(迷走神经背侧运动神经元)过度活跃2 .内皮细胞损伤和功能障碍,高凝状态

10、临床表现:房室传导阻滞;血栓栓塞来那度胺:内皮细胞损伤和功能障碍,高凝状态临床表现:血栓栓塞;冠状动脉疾病;高血压;低血压。(十八) 内分泌药物:来曲嘎、阿那曲嗖、依西美坦、他莫昔芬发生机制:雌激素介导的血脂、凝血、纤溶、抗氧化系统、一氧化氮和前列腺素产物对心脏保护作用降低。临床表现:冠状动脉疾病;高血压;血栓栓塞。(十九) 类固醇药物:地塞米松、泼尼松发生机制:1.钠潴留;2.血管反应性改变。临床表现:高血压(二十)放射治疗发生机制:1 .心肌细胞氧化应激和代谢异常;2 .冠状动脉循环改变:冠状动脉微血管细胞活性(NF-B信号通路),心肌细胞纤维化,血管通透性增加;3 .瓣膜和心包炎症及纤维化;4 .压力感受器功能障碍。临床表现:心律失常;心肌病;动脉血管疾病;肺动脉疾病;高血压;心包疾病;瓣膜性心脏病。

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