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1、第十七章第十七章 肿瘤标志物肿瘤标志物Tumor Marker一、概述：一、概述：人类发现肿瘤已有人类发现肿瘤已有3000多年历史。多年历史。全世界每年约全世界每年约1000多万人新患癌症多万人新患癌症肿瘤现居各类死亡原因的的第一肿瘤现居各类死亡原因的的第一 位（位（2001年年600万居第一）。万居第一）。癌症是发达国家的主要疾病癌症是发达国家的主要疾病 2000年美国发病人数年美国发病人数138万万全世界全世界2002年发病人数年发病人数10001500万万 死亡人数死亡人数6001000万万在我国：在我国：每年新增病例约每年新增病例约400万，死亡万，死亡250万。万。平均每死平均每死4

2、人就有一人是死于癌症，每人就有一人是死于癌症，每200个家庭就有一个家庭发生或死于癌症。个家庭就有一个家庭发生或死于癌症。我国城市人口中，癌症死亡率我国城市人口中，癌症死亡率126/10万万人，为第一位死亡原因。人，为第一位死亡原因。癌症发病年龄段：癌症发病年龄段：3550岁（最佳工岁（最佳工作年龄段）。作年龄段）。据据WHO统计每统计每10万人死亡率：万人死亡率：肝癌在中国最高：男肝癌在中国最高：男 29.1 女女 7.8肝癌患病率以中国上海为最高：肝癌患病率以中国上海为最高：34.4/10万人。万人。我国恶性肿瘤五年生存率：我国恶性肿瘤五年生存率：1992年年25.5%我国肿瘤病人发病后当

3、年死亡者接我国肿瘤病人发病后当年死亡者接近近60%。死亡率高的原因：死亡率高的原因：肿瘤的转移性肿瘤的转移性 早、中期肿瘤患者无症状早、中期肿瘤患者无症状肝癌：肝癌：期：肿瘤直径期：肿瘤直径4cm，70%以上无症以上无症 状，状，89.5%手术切除，手术切除，1年生存年生存 率率88.1%，5年生存率年生存率46.9%.期期:有症状有症状,直径直径9cm 期期:有症状有症状,直径直径710cm平均生存率平均生存率12个月个月5年生存率年生存率24.5%降低恶性肿瘤死亡率的主要降低恶性肿瘤死亡率的主要途径：途径：早期诊断、早期有效治疗。早期诊断、早期有效治疗。肿瘤诊断目前主要依赖：肿瘤诊断目前主

4、要依赖：1.影象学检查：影象学检查：X光、光、CT、核磁共振、同核磁共振、同位素扫描、位素扫描、B超超肿瘤细胞肿瘤细胞大于大于500ng/ml持续持续1月以上，月以上，高浓度高浓度诊断为肝癌。诊断为肝癌。AFP 200 500ng/mL持续持续2月，中浓月，中浓度度考虑肝癌。考虑肝癌。AFP 50200ng/mL（低浓度低浓度）密切随访对象。密切随访对象。判断肝癌的分化程度。判断肝癌的分化程度。AFP一周至一周至10000ng/ml癌分化差恶性癌分化差恶性大。大。AFP34个月至个月至1000ng/ml中等程度分中等程度分化。化。AFP200ng/ml分化较高，恶性小分化较高，恶性小对病情及预

5、后判断对病情及预后判断 AFP5000ng/ml50%为为中、晚期，预后较差。中、晚期，预后较差。鉴别：鉴别：AFP，ALT正常，肝癌诊断可靠性正常，肝癌诊断可靠性 97.9100%。AFP，ALT，肝癌诊断可靠性，肝癌诊断可靠性 89.894.1%。睾丸癌、卵巢癌、胃癌、胆道癌、胰腺癌睾丸癌、卵巢癌、胃癌、胆道癌、胰腺癌 AFP。急、慢性肝炎，肝硬化急、慢性肝炎，肝硬化AFP500ng/ml，23周后周后，波动大。，波动大。异常妊娠：无脑儿、开放性脊柱裂，异常妊娠：无脑儿、开放性脊柱裂，无神经管性缺损无神经管性缺损血清，血清，羊水羊水AFP孕妇：孕妇：AFP（25%）急慢性肝病：急慢性肝病：

6、AFP-N-C占总量的占总量的 87100%。2.癌胚抗原癌胚抗原 1965年年Gold等人首先从胎儿及结肠癌等人首先从胎儿及结肠癌组织中发现。组织中发现。性质：胚胎抗原性质：胚胎抗原 酸性糖蛋白（含糖量酸性糖蛋白（含糖量50%）MW20万万 电泳位置：电泳位置：-球蛋白球蛋白 编码基因位于编码基因位于19号染色体号染色体合成：合成：妊娠妊娠36个月胎儿个月胎儿肿瘤细胞肿瘤细胞胃肠道（小肠）胃肠道（小肠）肝、胰肝、胰临床意义：临床意义：正常人：正常人：EIA法：法：2.5g/L RIA法：法：2.5g/L ELISA法：法：15g/L MEIA法：法：2.5 g/L（有的有的5 g/L）妊娠（

7、妊娠（3%）2.5 g/L CEA60 g/L时时结肠癌、直肠结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌（多见于消癌、胃癌、胰腺癌、肺癌（多见于消化道肿瘤）。化道肿瘤）。肺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺肺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌患者血清癌患者血清CEA70%转移癌。转移癌。阳性率阳性率胰腺癌：胰腺癌：91.6%直、结肠癌：直、结肠癌：74.1%肺癌：肺癌：70%肝癌：肝癌：66.7%乳腺癌：乳腺癌：5060%胃癌：胃癌：37.5%术后术后6周周血清血清CEA持续持续或超过或超过 正常值正常值56倍倍提示有残存肿瘤细胞。提示有残存肿瘤细胞。连续测定血清连续测定血清CEA：观察结、直观察结、直 肠癌术后是否扩

8、散或复发的最好的肠癌术后是否扩散或复发的最好的 非创伤性措施。非创伤性措施。CEA常在临床复发前常在临床复发前114个月出个月出 现。现。（二）肿瘤相关性标志物（二）肿瘤相关性标志物1.糖类抗原：（糖类抗原：（CA）肿瘤细胞表面的抗原物质或肿瘤细胞肿瘤细胞表面的抗原物质或肿瘤细胞所分泌的一类物质，这类物质含糖量高所分泌的一类物质，这类物质含糖量高糖类抗原。糖类抗原。检测方法：单克隆抗体法，双位点固相检测方法：单克隆抗体法，双位点固相 酶免疫法酶免疫法分两大类：高分子粘蛋白类及血型类抗原。分两大类：高分子粘蛋白类及血型类抗原。血型类抗原血型类抗原名称名称性质性质肿瘤肿瘤CA19-9 唾液酸糖蛋唾

9、液酸糖蛋白白胰腺、胃肠、胰腺、胃肠、肝肝CA50 唾液酸糖蛋唾液酸糖蛋白白胰腺、胃肠、胰腺、胃肠、结肠结肠CA72-4 高分子糖蛋高分子糖蛋白白胃肠、结肠、胃肠、结肠、乳腺、卵巢乳腺、卵巢CA242 唾液酸糖蛋唾液酸糖蛋白白结肠、直肠、结肠、直肠、胰腺胰腺(1)CA19-9(糖链抗原糖链抗原19-9）1979年从结肠、直肠癌细胞株年从结肠、直肠癌细胞株SW116细胞获得单唾液酸神经节糖细胞获得单唾液酸神经节糖苷脂作抗原苷脂作抗原免疫免疫N1鼠鼠与骨髓瘤与骨髓瘤杂交杂交所得所得1116NS-19-9单克隆抗单克隆抗体体识别肿瘤相关抗原而称识别肿瘤相关抗原而称CA19 9-。MW.500万低聚糖万

10、低聚糖 胚胎期胎儿胰腺、胆囊、肝、肠胚胎期胎儿胰腺、胆囊、肝、肠均可合成均可合成CA19-9（胚胎性抗原）。胚胎性抗原）。正常人：含量甚微。正常人：含量甚微。临床意义临床意义:正常成人血清：正常成人血清：RIA法法:847.4U/ml 阳性阳性37U/ml消化系统肿瘤消化系统肿瘤血清血清CA19-9明显明显又称：胃肠癌相关抗原又称：胃肠癌相关抗原(GICA)如：胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌如：胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌CA19-9 临床上认为临床上认为CA19-9为诊断胰腺为诊断胰腺癌较好的指标。癌较好的指标。CA19-9+CEA：胰腺癌阳性率胰腺癌阳性率99%，特异性提高，特异性提高 胰腺

11、癌术后胰腺癌术后血清血清CA19-9 若又血清若又血清CA19-9 复发或转移复发或转移CA19-9也是监测指标，比也是监测指标，比CT或其他或其他临床检查发现时间早临床检查发现时间早29个月。个月。CEA+胃液胃液CA19-9 提高胃癌提高胃癌诊断率。诊断率。5-9%胰腺炎血清胰腺炎血清CA19-9中度中度（120U/ml）且为且为“一过性一过性”。（2）CA125（糖类抗原糖类抗原125）高分子糖蛋白，主要含：半乳糖，高分子糖蛋白，主要含：半乳糖，N乙酰氨基半乳糖，蛋白质部分乙酰氨基半乳糖，蛋白质部分 富含富含Ser。血浆及体液中血浆及体液中CA125分子量分别为分子量分别为 500KD及

12、及300KD。具有具有CA125免疫活性最小亚基免疫活性最小亚基为为50KD。存在：胚胎的体腔上皮细胞（出生存在：胚胎的体腔上皮细胞（出生 后消失）、卵巢细胞，但正后消失）、卵巢细胞，但正 常成人胸膜、腹膜、心包膜常成人胸膜、腹膜、心包膜 可存在。可存在。临床意义：临床意义：正常人血清正常人血清CA125：9.98.0/ml。35/ml阳性临界值。阳性临界值。诊断：诊断：卵巢癌、子宫内膜癌、输卵卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌管癌血清血清CA125。卵巢癌阳性率卵巢癌阳性率82%（手术证实）。（手术证实）。、期卵巢癌：期卵巢癌：CA125 35/ml阳性率阳性率 72%65/ml阳性率阳性率56%

13、（特（特异性高）异性高）测定腹水测定腹水CA125 阳性率阳性率检测：检测：术后术后CA125 正常水平正常水平治愈治愈 CA125 转移或复发转移或复发 以以CA125 35/ml为临界值，对卵巢为临界值，对卵巢癌术后病情检测的准确性，其阳性报告癌术后病情检测的准确性，其阳性报告值值100%。判断符合率判断符合率85%93%胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结、直肠癌癌、结、直肠癌血清血清CA125，但阳性率低。但阳性率低。妊娠妇女羊水中妊娠妇女羊水中CA125 行经期妇女行经期妇女CA125 2.酶类标志物酶类标志物 种类较多，分两大类：种类较多，分两大类：组织特异性酶：

14、组织细胞中的酶，当细组织特异性酶：组织细胞中的酶，当细 胞癌变损时胞癌变损时大量释放。大量释放。非组织特异性酶：肿瘤细胞代谢加强非组织特异性酶：肿瘤细胞代谢加强 释放酶。释放酶。见于见于P302，表表17-3前列腺特异抗原（前列腺特异抗原（PSA）1971年从粘液中发现。年从粘液中发现。1979年从前列腺组织分离、纯化。年从前列腺组织分离、纯化。性质：单链糖蛋白，为丝性质：单链糖蛋白，为丝AA蛋白酶蛋白酶 MW34KD，编码基因：编码基因：19号染色体。号染色体。存在：由前列腺泡及导管内存在：由前列腺泡及导管内高浓度存在高浓度存在 于粘液中于粘液中 具有高度组织特异性。具有高度组织特异性。临床

15、意义：临床意义：正常人：（男性）正常人：（男性）RIA法：法：2.5 g/L EIA法：法：2.5 g/L ELISA法：法：4 g/L目前认为目前认为PSA是前列腺特异性标志物是前列腺特异性标志物 特异性：特异性：9097%前列腺癌前列腺癌PSA早期前列腺癌：肛检（早期前列腺癌：肛检（）PSA。当当PSA20 g/L必须作前列腺必须作前列腺 活检（活检（RIA法）。法）。PSA4.0g/L 不必作前列腺活不必作前列腺活 检。检。术后术后90%病人病人,血清血清PSA降至正降至正 常。常。若血清若血清PSA 残存肿瘤残存肿瘤,放疗放疗 后后:50%病人病人2个月内血清个月内血清PSA降降 至正

16、常。至正常。PSA:监测病情监测病情,疗效的重要指标。疗效的重要指标。前列腺炎前列腺炎:PSA(轻度轻度).膀胱镜检、前列腺炎活检、肛检膀胱镜检、前列腺炎活检、肛检血血 清清PSA，但但46周后恢复正常。周后恢复正常。以以4.0g/L 为良性前列腺增生的临界为良性前列腺增生的临界 值值PSA预测。预测。前列腺增生转化为癌的敏感性前列腺增生转化为癌的敏感性67%，特异性特异性100%。分布：前列腺（主）、血小板、分布：前列腺（主）、血小板、RBC、WBC、肝、胆、肾、脾。肝、胆、肾、脾。前列腺含前列腺含ACP量为其他组织的量为其他组织的 1001000倍。倍。（2）酸性磷酸酶（）酸性磷酸酶（ACP）同工酶：同工酶：ACP8条区带条区带 前列腺前列腺ACP（PACP、PAP）：）：存在于前列腺组织中。存在于前列腺组织中。白细胞白细胞ACP骨组织骨组织ACP临床意义：临床意义：成人男性：血清成人男性：血清ACP1/31/2前列腺。前列腺。女性：血清女性：血清ACP主要来自血细胞，主要来自血细胞，破骨细胞。破骨细胞。RBC中中ACP活性比血清活性比血清ACP活性活性高高100倍倍溶血时、血清溶