肿瘤免疫.ppt

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1、 Immunity to Tumors 概述概述 目前，在世界范围内，肿瘤仍然是一种目前，在世界范围内，肿瘤仍然是一种发病率高、死亡率高的疾病。世界卫生发病率高、死亡率高的疾病。世界卫生组织公布了近年来因癌症而死亡的总人组织公布了近年来因癌症而死亡的总人数，约数，约630万人，并列出了位于死亡人数万人，并列出了位于死亡人数前前8名的癌症种类，一号杀手是肺癌，名的癌症种类，一号杀手是肺癌，98.9万人死亡；位于其后的是胃癌，万人死亡；位于其后的是胃癌，77.6万人死亡。从区域来看，肺癌、大肠癌万人死亡。从区域来看，肺癌、大肠癌和乳腺癌常见于发达国家，发展中国家和乳腺癌常见于发达国家，发展中国家则

2、多发胃癌、食道癌、口腔癌和子宫癌。则多发胃癌、食道癌、口腔癌和子宫癌。中国人口报最近也公布了我国癌症中国人口报最近也公布了我国癌症年发病人数为年发病人数为160万人，年死亡人数万人，年死亡人数是是130万人，因癌症而死亡占总死亡万人，因癌症而死亡占总死亡人数的人数的18.6%，尤其是，尤其是50-60岁的以岁的以上的人，常常是上的人，常常是4-5人中就有一人死人中就有一人死于癌症，于癌症，7岁以下的小孩死亡人数的岁以下的小孩死亡人数的三分之一是肿瘤，无论从哪个角度三分之一是肿瘤，无论从哪个角度来看，这些数字都十分惊人，多年来看，这些数字都十分惊人，多年来，各国科学工作者对肿瘤的病因、来，各国科

3、学工作者对肿瘤的病因、诊断、治疗及预防进行了大量研究。诊断、治疗及预防进行了大量研究。抽烟、喝酒、饮食等生活习惯是抽烟、喝酒、饮食等生活习惯是诱发癌症的主要原因。此外，病诱发癌症的主要原因。此外，病毒、细菌的感染与癌症的发生也毒、细菌的感染与癌症的发生也有关系，如乙肝病毒与肝癌、有关系，如乙肝病毒与肝癌、EB病毒与鼻咽癌、乳头瘤病毒病毒与鼻咽癌、乳头瘤病毒与子宫癌等也早已引起人们的重与子宫癌等也早已引起人们的重视。同时人们通过现象观察及实视。同时人们通过现象观察及实验逐渐证实肿瘤与免疫有关。验逐渐证实肿瘤与免疫有关。例：例：1 1机体的免疫功能下降，易发生肿瘤。机体的免疫功能下降，易发生肿瘤。

4、原发性免疫功能缺陷的病人（先天性无原发性免疫功能缺陷的病人（先天性无丙球蛋白血症），恶性肿瘤的发生率比丙球蛋白血症），恶性肿瘤的发生率比正常人大正常人大100-1000100-1000倍。倍。长期服用免疫抑制剂（器官移植病人，长期服用免疫抑制剂（器官移植病人，继发性免疫功能缺陷）恶性肿瘤的发生继发性免疫功能缺陷）恶性肿瘤的发生率比正常人大率比正常人大100100倍。倍。2 2恶性肿瘤的病人，体内免疫功恶性肿瘤的病人，体内免疫功能普遍下降，晚期尤为突出。手能普遍下降，晚期尤为突出。手术切除恶性肿瘤，病情缓解后，术切除恶性肿瘤，病情缓解后，免疫功能可有不同程度的恢复。免疫功能可有不同程度的恢复。3

5、 3临床上偶尔可发现恶性黑色素临床上偶尔可发现恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤、肾上腺癌、瘤、神经母细胞瘤、肾上腺癌、绒癌、肾细胞癌等肿瘤可自发消绒癌、肾细胞癌等肿瘤可自发消退，这说明免疫系统有一定抗肿退，这说明免疫系统有一定抗肿瘤效应。瘤效应。人们设想，肿瘤细胞可能存在着人们设想，肿瘤细胞可能存在着与正常组织细胞不同的抗原成分，与正常组织细胞不同的抗原成分，通过检测这种不同的抗原成分或通过检测这种不同的抗原成分或利用这种抗原成分诱导机体产生利用这种抗原成分诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的。这就是肿断和治疗肿瘤的目的。这就是肿瘤免疫学的基本思想。

6、瘤免疫学的基本思想。第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原 tumor antigens肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原或过度表达的抗原物质的总称。或过度表达的抗原物质的总称。一、肿瘤抗原的分类一、肿瘤抗原的分类(一一)肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 （tumor-specific antigens,TSA）指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常组织细胞上的抗原。正常组织细胞上的抗原。*高特异性高特异性TSA *低特异性低特异性TSA高特异性高特异性TSA：结肠癌 结肠粘膜 乳腺癌结肠癌的结肠癌的TSA +如：理化因素诱生的如

7、：理化因素诱生的TSA。低特异性低特异性TSA：结肠癌 结肠粘膜 肺癌突变原癌基因突变原癌基因ras产物产物 +如：病毒因素诱生的如：病毒因素诱生的TSA。*肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（TSA）因其通过在纯系动）因其通过在纯系动物间进行肿瘤移植而被证实，也称肿瘤特异性物间进行肿瘤移植而被证实，也称肿瘤特异性移植抗原（移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（或肿瘤排斥抗原（TRA）。）。肿瘤特异性抗原的研究技术：肿瘤特异性抗原的研究技术：（1 1）动物实验证实肿瘤抗原动物实验证实肿瘤抗原（2 2）用血清学证实肿瘤抗原用血清学证实肿瘤抗原（3 3）噬菌体肽库技术证实抗噬菌体肽库技术证实抗体识别的肿

8、瘤抗原体识别的肿瘤抗原 （4 4）.T T细胞克隆技术证实肿瘤抗原细胞克隆技术证实肿瘤抗原用用MCA诱导小鼠诱导小鼠 形成肿瘤形成肿瘤T T细胞克隆技术证实细胞克隆技术证实肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 *化学致癌剂化学致癌剂(甲基胆蒽甲基胆蒽)、物理因素（紫外线、物理因素（紫外线、X射线）射线）正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活正常基因突变或潜伏的致癌病毒激活 诱发肿瘤诱发肿瘤*特点：多为胞膜中的糖蛋白；具有明显的个体特异性。特点：多为胞膜中的糖蛋白；具有明显的个体特异性。*包括包括DNA或或RNA致癌病毒诱生的肿瘤抗原。致癌病毒诱生的肿瘤抗原。*特点：特点：1）病毒）病毒DNA或或RNA整合到

9、宿主基因组整合到宿主基因组DNA中中 细胞恶变细胞恶变 表达突变基因产物表达突变基因产物 2）由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。）由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同肿瘤抗原。（二）肿瘤相关性抗原（二）肿瘤相关性抗原 (tumor-associated antigens,TAA)非肿瘤细胞所特有、在正常细胞上也有非肿瘤细胞所特有、在正常细胞上也有微量表达，只是在细胞发生癌变时表达微量表达，只是在细胞发生癌变时表达量明显增加的一类抗原。量明显增加的一类抗原。肿瘤细胞表达的肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，仅表现为量的变化，而无严格肿瘤特异性。如胚胎抗原、分而无严格肿瘤特异性。如胚胎抗原、分化

10、抗原和过度表达的癌基因产物等均属化抗原和过度表达的癌基因产物等均属TAA。二、人类常见的肿瘤抗原二、人类常见的肿瘤抗原 正常情况下仅表达于发育中的胚胎组织，正常情况下仅表达于发育中的胚胎组织，癌变细胞发生基因脱阻遏癌变细胞发生基因脱阻遏(derepression)而重而重新合成，大量表达于瘤细胞表面或分泌到血新合成，大量表达于瘤细胞表面或分泌到血清中，成为分泌性抗原。它是诊断肿瘤的一清中，成为分泌性抗原。它是诊断肿瘤的一个重要辅助指标。包括个重要辅助指标。包括AFP、CEA等。等。胚胎性抗原的特征：胚胎性抗原的特征：胚胎早期产生的，出生后逐渐消失，正常胚胎早期产生的，出生后逐渐消失，正常成人含

11、有微量成人含有微量无肿瘤抗原的特异性。（无肿瘤抗原的特异性。（AFP:肝癌、畸胎肝癌、畸胎瘤、肝炎）瘤、肝炎）对机体本身没有免疫原性，机体有免疫耐对机体本身没有免疫原性，机体有免疫耐受，无相应抗体产生受，无相应抗体产生它可以是一种可溶性抗原，能从瘤细胞上它可以是一种可溶性抗原，能从瘤细胞上脱落下来，血清中可查。脱落下来，血清中可查。胚胎性抗原的出现早于病理学改变。胚胎性抗原的出现早于病理学改变。甲胎蛋白（甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）AFP正常胚胎肝细胞和卵黄囊产生的一种糖正常胚胎肝细胞和卵黄囊产生的一种糖蛋白，出生后逐渐消失，正常成人血清中含蛋白，出生后逐渐消失，正常

12、成人血清中含量极低。量极低。胎儿血清：胎儿血清：2.8mg/mL,出生后逐渐消失。出生后逐渐消失。正常人血清：正常人血清：20ng/mL 常规的免疫学方法不能检出。常规的免疫学方法不能检出。孕妇、畸胎瘤、急性肝炎：孕妇、畸胎瘤、急性肝炎：200ng/mL,分娩、或肝炎好转后下降。分娩、或肝炎好转后下降。原发性肝癌患者：原发性肝癌患者：500ng/mL,若用双若用双扩的方法，检出率为扩的方法，检出率为60-80%,若用对流若用对流和放免的方法，检出率为和放免的方法，检出率为90%。AFP是一个极敏感的指标，常出现于病是一个极敏感的指标，常出现于病理学改变之前，用于原发性肝癌的早期理学改变之前，用

13、于原发性肝癌的早期诊断。诊断。癌胚抗原：癌胚抗原：（carcinoembryonic antigen,CEA）最初在结肠癌和直肠癌组织中检出而故名。最初在结肠癌和直肠癌组织中检出而故名。CEA是一种糖蛋白，出现于是一种糖蛋白，出现于26个月的胚个月的胚胎的肠、肝、胰组织中。胎的肠、肝、胰组织中。正常人消化道分泌的正常人消化道分泌的CEA大多进入肠腔，大多进入肠腔，血清中水平极低血清中水平极低5ng/mL 在结、直肠癌、食道癌、肝癌、胰腺癌等在结、直肠癌、食道癌、肝癌、胰腺癌等消化道肿瘤发生时，消化道肿瘤发生时，CEA分泌的方向发生分泌的方向发生改变，进入血液，使血清中水平增高。改变，进入血液，

14、使血清中水平增高。CEA的动态观察的动态观察有助于消化道肿瘤治有助于消化道肿瘤治疗、复发及转移的判断。疗、复发及转移的判断。2、病毒诱发的肿瘤抗原：、病毒诱发的肿瘤抗原：Tumor antigens induced by viruses 在肿瘤细胞的细胞核、细胞质或细胞膜在肿瘤细胞的细胞核、细胞质或细胞膜 上由上由病毒基因编码的，但不同于病毒本身的抗原。病毒基因编码的，但不同于病毒本身的抗原。故称病毒肿瘤相关抗原。故称病毒肿瘤相关抗原。人类肿瘤与病毒感染之间的关系尚未完全弄清，人类肿瘤与病毒感染之间的关系尚未完全弄清，但某些病毒感染与肿瘤发生密切相关，但某些病毒感染与肿瘤发生密切相关，EBV鼻

15、咽癌、鼻咽癌、Burkitt 淋巴瘤；淋巴瘤；HPV（人乳头瘤（人乳头瘤V）宫颈癌；宫颈癌；HBV、HCV原发性肝癌；原发性肝癌；HTLV-1（人嗜人嗜T细胞病毒）细胞病毒）人人T细胞白血病。细胞白血病。3、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质、突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质 如如ras原癌基因和原癌基因和p53抑癌基因是恶性肿抑癌基因是恶性肿瘤中最常见的突变基因。机制：点突变，瘤中最常见的突变基因。机制：点突变，染色体易位或内部缺失突变导致的融合染色体易位或内部缺失突变导致的融合蛋白，突变体蛋白（多位于胞内）蛋白，突变体蛋白（多位于胞内）。4、人黑色素细胞瘤上表达的、人黑色素细胞瘤上表达的

16、TATAs 在人黑色素细胞瘤细胞上发现了几种肿在人黑色素细胞瘤细胞上发现了几种肿瘤相关移植抗原，它们可被黑色素细胞瘤相关移植抗原，它们可被黑色素细胞瘤患者特异性瘤患者特异性T细胞所识别，诱导针对肿细胞所识别，诱导针对肿瘤的排斥反应，是重要的靶抗原。瘤的排斥反应，是重要的靶抗原。第二节第二节 机体抗肿瘤免疫的机制机体抗肿瘤免疫的机制 肿瘤细胞有一定的抗原性，机体在发生肿瘤细胞有一定的抗原性，机体在发生肿瘤的过程中，其免疫系统必将对肿瘤肿瘤的过程中，其免疫系统必将对肿瘤抗原加以识别并产生抗肿瘤免疫应答，抗原加以识别并产生抗肿瘤免疫应答，机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞免疫两方面，一般认为，以细胞和细胞免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主，但两者抗瘤作用并非孤立地免疫为主，但两者抗瘤作用并非孤立地进行，往往互相渗透，互相联系并协调进行，往往互相渗透，互相联系并协调一致地发挥作用。一致地发挥作用。一体液免疫效应一体液免疫效应 激活补体激活补体溶解瘤细胞（溶解瘤细胞（CDC）激活激活NK、M、中性粒细胞中性粒细胞 通过通过FcR，而发挥而发挥ADCC效应