抗生素学习培训资料PPT.ppt

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1、抗生素定义 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病；某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗；免疫抑制、刺激植物生长作用。不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。来 源 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。化学全合成 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素：增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力抗生素的发现之路 一九二八年，弗莱明（1881-1955）在英国伦敦圣玛丽医院任职时，无意

2、中在一个被污染的培养皿中发现，原本打算培养的葡萄球菌，它的生长现象竟被一种青绿色的霉菌（青霉菌青霉菌）所抑制，因此弗莱明推测，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌生长的功效。由于这种抑菌物质是青霉菌的分泌物是青霉菌的分泌物，因此弗莱明将其命名为青霉素青霉素（Penicillin），并于一九二九年，将其观察到的现象首度发表在英国实验病理学期刊，但当时并没人理会这个医学史上的重大发现。抗生素的发现之路 由于当时弗莱明无法将青霉素纯化出来，因此他只能以含有微量青霉素的粗培养液进行实验，虽然这些粗培养液能够有效杀死试管中的细菌，但当喂食给被细菌感染的兔子或老鼠时，却发现无抑菌的能力。这样的实验结果，使得弗莱

3、明认为青霉素在动物体内无法继续维持其杀菌的效力，因此在发表几篇论文后，就终止了这个研究，使得抗生素的发展停顿了将近十年之久。抗生素的发现之路 一九四年，由于第二次世界大战的影响,人们对这个发现重视起来,弗洛理与钱恩首度从青霉菌的粗培养液中纯化出青霉素纯化出青霉素，并用”老鼠保护试验法”进行动物实验。首先，他们将致死剂量的细菌注入八只老鼠的体内，其中四只再追加那些初步纯化出来的青霉素，结果发现只有那些注射过青霉素的老鼠存活下来。一九四一年，青霉素首度进行人体试验，并证实它能有效治疗由细菌感染的症状。同年，弗洛理到美国商谈青霉素的量产方法，终于在一九四三年，青霉素得到顺利生产和广泛应用，挽回了很多

4、伤员的生命。1945年，弗莱明、弗洛理与钱恩三人，因发现、纯化与量化生产青霉素而获得诺贝尔生理医学奖。青霉素青霉素是是第一个用于临床的第一个用于临床的抗生素，从此开辟了抗生素抗生素，从此开辟了抗生素的的发展之路。发展之路。抗生素的发现，是抗生素的发现，是2020世纪人世纪人类医学的伟大奇迹类医学的伟大奇迹 12345氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)(aminoglycoside antibiotics)四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics)(tetracyclines antibiotics)b b

5、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(b b-lactam antibiotics)-lactam antibiotics)氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics)(chloramphenicol antibiotics)大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)(macrolide antibiotics)第八章第八章 抗抗 生生 素素抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。包括大

6、环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。包括利福平等 抗生素抗菌作用的主要机制大环内酯类：四环素类、氯霉素类、氨四环素类、氯霉素类、氨基糖苷类、大环内酯类基糖苷类、大环内酯类多粘多粘菌素菌素 -内内酰胺类酰胺类 大家现在可能会有一种感觉，就是原先一些感染性的疾病，往往吃一点抗生素，很快就会好起来的，可是现在呢，吃药效果根本就不大，往往需要去医院打针或者挂点滴，大剂量的抗生素或者几种抗生素联用，才有可能把捣乱的细菌制服。人体内细菌产生耐药性的途径 个体滥用抗生素：个体滥用抗生素：细菌耐药是体内细菌在抗生素的长期作用下发生变异而耐药，这些耐药菌作为机体常住菌

7、被体内保留，但当机体防御能力减弱时而侵犯机体引起疾病。食源性感染：食源性感染：耐药菌株通过食物进入人体环境环境直接接触直接接触 抗生素目前被广泛应用于畜牧养殖业方面，应用抗生素主要目的是由于利益的驱动：其一是饲养的家畜家禽或者鱼类，都有可能生病，感染，因此饲养主会不断加入抗生素，以治疗疾病或者预防感染性疾病，其二就是各种饲料中添加抗生素，因为使用抗生素不仅可使动物抗病能力提高，还可让它吃的更少，长的更快，这无疑就会降低饲养成本，但后果是总有抗生素会产生耐药性并残留在动物体内，并通过食品进入人体，长期食用这些“有抗食品”相当于低剂量服用抗生素，人体耐药性会相应增强。由于总有细菌可能对各种抗生素都

8、会产生耐药性，一旦这样的细菌通过“有抗食品”感染机体，或者个体本身长期滥用抗生素使机体产生这样的耐药菌，那么各种抗生素都难以对该细菌发生作用，后果是使得这种细菌引发的疾病难以控制，甚至能危及生命。这些细菌被称作“超级细菌”。超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长 金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌 超级细菌中最著名的是一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（简称MRSA），MRSA现在极其常见，当年弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种细菌。但随着抗生素的普及，某些金

9、黄色葡萄球菌开始出现抵抗力，产生青霉素酶破坏青霉素的药力。在1959年西方科学家用一种半合成青霉素（即甲氧西林）杀死耐药的金黄色葡萄球菌之后仅隔两年在英国就出现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，而到了上世纪80年代后期，MRSA已经成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一,在全球范围内目前被证实对MRSA还有效的只有万古霉素。最新出现的超级细菌叫最新出现的超级细菌叫NDM-1NDM-1 这种细菌名为新德里金属内酰胺酶-1(简称NDM-1)，这种细菌含有一种罕见酶，它能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。NDM-1的复制能力很强，传播速度快且容易出现基因突变。

10、目前,除替加环素和多黏菌素之外的所有抗生素对它都无效。使抗生素分解失活：水解酶或钝化酶 使抗生素作用靶点改变：使抗生素无法发挥作用 细胞膜渗透性的改变。细菌产生药泵细菌的耐药方式细菌的耐药方式概 述 主要指青霉素类和头孢菌素类。1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种

11、最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。一、基本结构特点和作用机制一、基本结构特点和作用机制 定义：分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。1.-内酰胺类抗生素的分类 青霉素类青霉烷 头孢菌素类头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷 单环-内酰胺NSO1234567PenamNSO1

12、2345678CefmNO1234567CarbapenemNSO1234567PenemNOO1234567OxypenamNO1234Monobactam2.-内酰胺类抗生素的化学结构特点-内酰胺环：除单环-内酰胺抗生素外，-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。羧基：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰

13、胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。青霉素类 头孢菌素类 立体化学：-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像三维立体结构图像 所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。3.-内酰胺类抗生素的作用机制以革兰氏阳性菌为例：-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。细胞

14、壁生物合成示意图青霉素作用本质:因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。4.-内酰胺类抗生素的选择性 哺乳动物细胞无细胞壁；细菌细胞有细胞壁：G+的细胞壁黏肽含量比G-高；青霉素对G+的活性比较高。二、青霉素类二、青霉素类1.1.天然青霉素天然青霉素 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得

15、到。青霉素N青霉素钠 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠 Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid 由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。青霉素钠 Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得

16、。游离的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa 2.652.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链构成。penicillins类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。另外，benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当 进 攻 试 剂 来 自 其 他 情 况 则 导 致benzylpenicillin失效。A.青霉素G的化学性质强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyd