恶性肿瘤的药物治疗.ppt

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1、恶性肿瘤的药物治疗恶性肿瘤的药物治疗 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，多发病，到见病，多发病，到20102010年，癌症将超年，癌症将超过心血管病成为人类头号杀手。过心血管病成为人类头号杀手。纲要纲要一一 概论概论二二 抗肿瘤药物对细胞增值动力学影响抗肿瘤药物对细胞增值动力学影响三三 抗肿瘤药物及分类抗肿瘤药物及分类四四 抗肿瘤药物应用原则抗肿瘤药物应用原则五五 影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物恶性肿瘤病因探讨恶性肿瘤病因探讨 行为生活方式吸烟、饮酒饮食不良生活方式和习惯 环境因素化学因素物理因素 生物因素 机体因素 恶性肿瘤治疗的主要方法恶性肿瘤治疗的主

2、要方法 手术治疗（手术治疗（Surgical Treatment Surgical Treatment）放射治疗（放射治疗（Radiotherapy Radiotherapy）化学治疗（化学治疗（Chemotherapy Chemotherapy）生物治疗（生物治疗（Biotherapy Biotherapy）中医中药治疗中医中药治疗 高温高温 冷冻冷冻 电化学治疗电化学治疗 内分泌治疗内分泌治疗 支持治疗支持治疗 对症治疗对症治疗 心理治疗心理治疗 康复治疗康复治疗 化学治疗化学治疗根治性化疗：根治性化疗：辅助化疗辅助化疗新辅助化疗新辅助化疗姑息性化疗姑息性化疗 化疗存在问题化疗存在问题一、

3、药物毒性反应一、药物毒性反应 现今所用药物对肿瘤细胞现今所用药物对肿瘤细胞选择性选择性不强不强 化疗时用量受限的关键因素化疗时用量受限的关键因素二、肿瘤细胞产生耐药性二、肿瘤细胞产生耐药性 化疗失败重要原因化疗失败重要原因（一）近期毒性之一（一）近期毒性之一 共有的毒性反应共有的毒性反应 骨髓毒性骨髓毒性白细胞，血小板减少白细胞，血小板减少 胃肠毒性胃肠毒性 恶心、呕吐、腹泻、恶心、呕吐、腹泻、便秘便秘 毛囊毒性毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发皮肤及毛发损害，脱发 一、药物毒性反应一、药物毒性反应（二）近期毒性之二（二）近期毒性之二 特有的毒性反应特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性肾毒性及膀胱毒性

4、肺毒性肺毒性 心肌毒性心肌毒性 神经毒性神经毒性 耳毒性耳毒性 免疫抑制、肝毒性免疫抑制、肝毒性 （三）远期毒性（三）远期毒性 不育、致突变、致畸不育、致突变、致畸 致癌：致癌：第二原发性肿瘤第二原发性肿瘤天然耐药性天然耐药性(natural resistance)(natural resistance)G G0 0期瘤细胞对多数药物不敏感期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药获得性耐药(acquired resistance)(acquired resistance)最突出、最常见的是多药耐药最突出、最常见的是多药耐药(multidrug resistance,(multidrug resist

5、ance,MDRMDR)或或多向耐药性多向耐药性(pleiotropic(pleiotropic resistance)resistance)二、耐药性二、耐药性MDRMDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案疗方案 抗肿瘤药物对肿瘤细胞增抗肿瘤药物对肿瘤细胞增 殖动力学的影响殖动力学的影响 肿瘤增殖动力学肿瘤增殖动力学 肿瘤细胞群包括肿瘤细胞群包括 增殖细胞群增殖细胞群 静止细胞群静止细胞群(G0

6、(G0期期)生长比率生长比率(growth fraction,GF)=(growth fraction,GF)=增殖细胞增殖细胞/全部肿瘤细胞全部肿瘤细胞细细胞胞增增殖殖动动力力学学抗肿瘤药物对肿瘤细胞抗肿瘤药物对肿瘤细胞 值动力学的影响值动力学的影响 抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类一一药物对各期肿瘤细胞的敏感性周期非特异性药物（CCNSACCNSA）：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，对非增殖期细胞也有较强的杀灭作用周期特异性药物（CCSA）：仅对增值周期中的某一期有较强的作用，但有时也可能几个时向发挥作用 CCNSACCNSA特点：用药剂量和疗效成正比。大剂特点：用药剂量和疗效成正比。大剂量冲击治疗

7、可以增加疗效。量冲击治疗可以增加疗效。剂量反应曲线是一条直线剂量反应曲线是一条直线：CCSA特点：单次冲击用药仅能杀灭有限特点：单次冲击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细胞剂量反应曲线是一条更多的细胞剂量反应曲线是一条渐近线：渐近线：S期期G1期期G2期期M期期G0期期细胞增殖周期细胞增殖周期死亡死亡无增殖无增殖能力能力CCSA CCNSA 烷化剂、抗癌烷化剂、抗癌抗生素、铂类抗生素、铂类长春碱类长春碱类抗代抗代谢药谢药抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类二、按药物化学结构和来源分类二、按药物化学

8、结构和来源分类烷化剂烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类）氮芥、乙撑亚胺类）抗代谢物抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素(丝裂霉素丝裂霉素)抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药(紫杉醇紫杉醇)激素激素(雌激素雌激素)杂类杂类(铂类配合物和酶等铂类配合物和酶等)抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类三、按生物化学机制分类三、按生物化学机制分类干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物直接影响直接影响DNADNA结构和功能结构和功能干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNARNA合成合成干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡影响激素平衡 嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶核苷酸核苷酸脱氧核苷

9、酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白蛋白酶酶微管微管 巯嘌呤巯嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 羟基脲羟基脲阿糖胞苷阿糖胞苷烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉素丝裂霉素博莱霉素博莱霉素喜树碱喜树碱放线菌放线菌D阿霉素阿霉素,柔红霉素柔红霉素三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-门东酰胺酶门东酰胺酶长春碱类长春碱类紫杉醇紫杉醇（一）二氢叶酸还原酶抑制（一）二氢叶酸还原酶抑制（二）胸苷酸合成酶抑制药（二）胸苷酸合成酶抑制药（三）（三）DNADNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药（四）嘌呤核苷酸互变抑制剂（四）嘌呤核苷酸互变抑制剂常用抗肿瘤药物常用抗肿瘤药物一抑制核酸生物合成的药物一抑制核酸生物合成的药物甲氨蝶呤甲氨蝶呤(m

10、ethotrexate(methotrexateMTX)MTX)结构与叶酸相似结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大与该酶结合力比叶酸大100100倍倍用于绒癌和儿童急性白血病用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用用药一段时间后用甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸救援救援（一）二氢叶酸还原酶抑制药（一）二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷脱氧胸苷DNA合成受阻合成受阻二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶MTX氟尿嘧啶氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻碍抑制胸苷酸合成酶阻碍

11、DNADNA合成合成另外另外,可转化为可转化为5-5-氟尿嘧啶核苷氟尿嘧啶核苷,以伪以伪品形式掺入品形式掺入RNARNA中中用于消化和生殖泌尿肿瘤用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害脱发、肝肾损害（二）胸苷酸合成酶抑制药（二）胸苷酸合成酶抑制药卡培他滨卡培他滨 口服后经肠黏膜迅速吸收 在肿瘤组织中转化成5氟尿嘧啶发挥细胞毒作用 口服后肿瘤组织内的5FU的浓度明显高于血液水平 主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，和多种抗肿瘤药物有协同作用 不良反应可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎，脱发色素沉着。阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine(cytarabineAr

12、a-C)Ara-C)抑制抑制DNADNA多聚酶多聚酶掺入掺入DNADNA中干扰其复制中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应严重骨髓抑制和胃肠道反应（三）（三）DNADNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药双氟脱氧胞苷（吉西他滨）双氟脱氧胞苷（吉西他滨）双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制和阿糖胞苷相似。同时能抑制核苷酸还原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶。对局部晚期非小细胞肺癌作为一线应用。对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效 剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见。二

13、二 影响影响DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物（四）拓扑异构酶抑制药（四）拓扑异构酶抑制药（三）破坏（三）破坏DNADNA的抗生素的抗生素（二）铂类配合物（二）铂类配合物（一）烷化剂（一）烷化剂化学性质高度活泼化学性质高度活泼具有一或两个烷基具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质烷基与细胞大分子物质(DNA(DNA、RNARNA、蛋、蛋白质白质)起烷化作用起烷化作用,断裂断裂DNADNA均属均属CCNSACCNSA（一）烷化剂（一）烷化剂 (alkylatingalkylating agents)agents)最早治疗恶性肿瘤的药物最早治疗恶性肿瘤的药物含双功能烷化基团含双功能烷化基团

14、用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人巴瘤的病人氮芥氮芥 (nitrogen mustard)(nitrogen mustard)环磷酰胺环磷酰胺（cyclophosphamidecyclophosphamide，CTXCTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用抗瘤谱广，目前广泛应用的烷化剂用抗瘤谱广，目前广泛应用的烷化剂恶性淋巴瘤疗效显著，不良反应骨髓抑恶性淋巴瘤疗效显著，不

15、良反应骨髓抑制、出血性膀胱炎（制、出血性膀胱炎（美司钠美司钠）异环磷酰胺异环磷酰胺噻替哌噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺白消胺（busulfan）卡莫司汀卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障）透过血脑屏障顺铂顺铂(cisplatin)(cisplatin)金属铂与金属铂与DNADNA链上碱基交叉联结链上碱基交叉联结抗瘤谱广抗瘤谱广对睾丸癌效果最好对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好疗效好肾毒性肾毒性卡铂、奥沙利铂卡铂、奥沙利铂（二）铂类配合物（二）铂类配合物丝裂霉素丝裂霉素 (mitomycin C)(mitomycin C)

16、烷化作用烷化作用与与DNADNA双链交叉联结双链交叉联结抑制抑制DNADNA复制、或使复制、或使DNADNA断裂断裂抗瘤谱广抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久骨髓抑制明显而持久（三）破坏（三）破坏DNADNA的抗生素的抗生素喜树碱喜树碱 （CPTCPT）真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶和和调调节节,维持维持DNADNA复制、转录修复、形成正确染复制、转录修复、形成正确染色体结构色体结构特异性地抑制拓扑异构酶特异性地抑制拓扑异构酶活性，破坏活性，破坏DNADNA结构、抑制结构、抑制DNADNA的合成的合成胃癌、肠癌、绒癌和急慢粒胃癌、肠癌、绒癌和急慢粒胃肠道反应和骨髓抑制，和血尿，少数人胃肠道反应和骨髓抑制，和血尿，少数人脱发脱发（四）拓扑异构酶抑制药（四）拓扑异构酶抑制药羟喜树碱羟喜树碱(HCPT)(HCPT)喜树碱的羟基衍生物，作用机制喜树碱的羟基衍生物，作用机制同同喜树碱喜树碱 肝癌、大肠癌、肺癌和白血病肝癌、大肠癌、肺癌和白血病 不良反应较喜树碱轻不良反应较喜树碱轻拓扑替康（拓扑替康（TPTTPT）伊立替康（）伊立替康（CPT-11CPT-11）多为抗生素类多为抗