仿制药品研发指南.ppt.ppt

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1、仿制药品研发指南仿制药品研发指南Product Development Guide21 1、引领企业前进方向、引领企业前进方向2 2、企业利润的创造者、企业利润的创造者3 3、企业运转的发动机、企业运转的发动机一、新药的战略地位一、新药的战略地位3二、新品研发管理二、新品研发管理 1 1、研发团队建设、研发团队建设 2 2、信息系统建设、信息系统建设：产品选择至少有提前：产品选择至少有提前5 5年的眼光，年的眼光，做好详细的做好详细的SWOTSWOT分析，形成立项报告分析，形成立项报告 3 3、研发支持、研发支持：资金、仪器设备、场地：资金、仪器设备、场地 4 4、研发管理、研发管理 建立一个

2、合理的，实际的并且科学周全的研发计划建立一个合理的，实际的并且科学周全的研发计划 产品的注册与研发应该保持统一产品的注册与研发应该保持统一 把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来把工艺验证，稳定性研究及产品的注册有机结合起来5 5、业绩考评系统、业绩考评系统：对每一个研发阶段的内容及其进展：对每一个研发阶段的内容及其进展情况进行评估及总结情况进行评估及总结 6 6、研发人员培训、研发人员培训：使他们能够掌握多项技能：使他们能够掌握多项技能4三、产品选择战略三、产品选择战略1 1、销售额选择战略销售额选择战略重磅炸弹重磅炸弹 单品销售额超过单品销售额超过1010亿元亿元/年年大型产品大型

3、产品 单品销售额超过单品销售额超过5 5亿元亿元/年年重量级产品重量级产品 单品销售额超过单品销售额超过1 1亿元亿元/年年中型产品中型产品 单品销售额超过单品销售额超过0.50.5亿元亿元/年年小型产品小型产品 品销售额在品销售额在0.05-0.50.05-0.5亿元亿元/年年2 2、类别选择战略类别选择战略-企业核心竞争力企业核心竞争力3 3、药品来源药品来源-仿国外与仿国内相结合仿国外与仿国内相结合4 4、品牌战略品牌战略-商品名、商标申请储备商品名、商标申请储备5四、研究前准备工作四、研究前准备工作阶段阶段1 1 检索，编制立项报告检索，编制立项报告阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药

4、来源评估阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估阶段阶段4 4 采购原料药样品采购原料药样品阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品阶段阶段6 6 对照品的采购对照品的采购阶段阶段7 7 对照品的检测对照品的检测阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测6阶段阶段1 1 文献检索，立项报告编制文献检索，立项报告编制Stage 1 Litrature search1.1.专利评估：国外专利、国内专利专利评估：国外专利、国内专利2.2.市场调查：市场调查：IMS IMS年度报告等年度报告等3.3.文献检索文献检索3-13-1、国外、国外 USP,EP,BP,JP,PDR,Code

5、x,Martindale,USP,EP,BP,JP,PDR,Codex,Martindale,Merck Merck 3-23-2、国内、国内 SFDA SFDA、CDECDE、国家专利网、专业药学网站、国家专利网、专业药学网站4.4.在线检索在线检索 电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物电学资料库（关于合成过程，检测方法，溶出，药物杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）杂质，药物动力学和药效学的文章及出版物）5.FDA CDER5.FDA CDER 生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。生物等效性研究参数的评估，溶出方法等。6 6、根据检索资料编制立项报告。、根据检索资料编制立项

6、报告。7阶段阶段2 2 原料药来源评估原料药来源评估Stage 2 Active searching 1.1.进口原料可行性调研进口原料可行性调研 国外已上市，质量可靠，有供给能力国外已上市，质量可靠，有供给能力2 2、国产原料药配套可行性调研、国产原料药配套可行性调研 国内已上市，质量可靠，有供给能力国内已上市，质量可靠，有供给能力3 3、自研原料药可行性评估、自研原料药可行性评估 技术工艺成熟、无法规障碍、设备配技术工艺成熟、无法规障碍、设备配套能力套能力8阶段阶段3 3 原料药质量评估原料药质量评估Stage 3 Active Evaluation 评估至少评估至少2-32-3家的原料药

7、供应商：家的原料药供应商：国际最新药典适应性国际最新药典适应性杂质谱分析及稳定性杂质谱分析及稳定性晶形状态晶形状态潜在聚合物、降解物潜在聚合物、降解物有机残留有机残留物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等物理性质，如堆密度，颗粒度，热稳定性等无专利侵犯的生命无专利侵犯的生命QA对潜在原料药供应商的批准对潜在原料药供应商的批准9阶段阶段4 4 原料药样品落实原料药样品落实Stage 4 Active Purchasing1 1、合作原料药：至少从两家不同的供应商、合作原料药：至少从两家不同的供应商那里购买原料药，为处方前研究以及所有的那里购买原料药，为处方前研究以及所有的检测项目提供足够的样品。

8、检测项目提供足够的样品。2 2、自研原料药：至少能提供、自研原料药：至少能提供3 3批以上中试规批以上中试规模样品。模样品。10阶段阶段5 5 检测原料药样品检测原料药样品Stage 5 Active Testing最新国际药典标准最新国际药典标准最新国内药典标准（含部颁标准）最新国内药典标准（含部颁标准）药典论坛的讨论标准药典论坛的讨论标准原研单位内部检测方法（由生产商提供）原研单位内部检测方法（由生产商提供）供应商检测方法及标准供应商检测方法及标准根据科学刊物发表的文章所建立的方法根据科学刊物发表的文章所建立的方法11阶段阶段6 6 参照品的采购参照品的采购Stage 6 Innovato

9、r,s Product Purchasing1 1、购买要求：首选原研单位产品，其、购买要求：首选原研单位产品，其次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品次成员国产品，最后选国内首仿厂家产品或市场容量最大单位产品。或市场容量最大单位产品。2 2、购买数量、购买数量 ：至少要购买每个规格的：至少要购买每个规格的最小包装和最大包装的最小包装和最大包装的3 3个不同批号。个不同批号。12阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测Stage7 Innovator,s product Testing片剂片剂1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：药片的形状药片的

10、形状药片的颜色药片的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色药片上的字母及符合药片上的字母及符合包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器-盖封系统（玻璃，盖封系统（玻璃，HDPE,LDPE,HDPE,LDPE,塑料，铝塑塑料，铝塑包装）包装）棉球和干燥剂棉球和干燥剂13阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测片剂片剂2.2.参照品的检测参照品的检测物理检测物理检测平均重量平均重量(weight)，厚度，厚度(thickness)，硬度，硬度(hardness)，LODLOD，脆碎度，脆碎度(friability)，崩解，崩解(disintegration)，溶出，

11、溶出(Dissolution)药片的片径，厚度，压痕和形状的评估药片的片径，厚度，压痕和形状的评估。14阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：胶囊的种类（明胶胶囊或胶囊的种类（明胶胶囊或HPMCHPMC胶囊）胶囊）胶囊的颜色胶囊的颜色-不同规格不同颜色不同规格不同颜色胶囊上的字母及符号胶囊上的字母及符号包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器-盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）盖封系统（玻璃，塑料或铝塑包装）15阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测胶囊胶囊2.2.

12、参照品的检测参照品的检测平均重量平均重量胶囊颜色胶囊颜色LOD(LOD(最低检测限最低检测限)显微镜观察（粒度和晶形）显微镜观察（粒度和晶形）溶出溶出16阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测注射剂注射剂1.1.物理参数物理参数应该对参照品的物理参数进行评估：应该对参照品的物理参数进行评估：形状和澄明度形状和澄明度包装量（小包装，中包装和大包装）包装量（小包装，中包装和大包装）容器容器-盖封系统盖封系统玻璃玻璃HDPE高密度聚乙烯高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）,HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯),塑料塑料17阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测2.2

13、.参照品的选择参照品的选择颜色颜色澄明度澄明度SG(SG(比重比重specific gravity)pHpH粘度粘度粒度分布粒度分布（混悬液和无菌粉）（混悬液和无菌粉）体积体积抑菌剂抑菌剂悬浮颗粒悬浮颗粒重量重量堆密度（无菌粉）堆密度（无菌粉）注射剂注射剂18阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测对参照品有效成分的评估对参照品有效成分的评估PDRPDR中的处方描述：国际上中的处方描述：国际上PDRPDR（美国，意大利，（美国，意大利，加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书加拿大，法国，瑞士等）及参照品的说明书（可从（可从FDAFDA网页上获得）网页上获得）对照品进行实际的分析检测对照品进行实

14、际的分析检测医师案头参考（医师案头参考（Physicians Desk Reference,PDR）19阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测辅料的鉴别辅料的鉴别颗粒度（较难测定）颗粒度（较难测定）结晶形状结晶形状 如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同如：交联纤维素和微晶纤维素的结晶形状不同20阶段阶段7 7 参照品的检测参照品的检测生物等效性参数的评估生物等效性参数的评估评估评估FDA CDER主页上列出的对照品生物主页上列出的对照品生物等效性的参数等效性的参数溶出曲线溶出曲线使用使用USPUSP或或BPBP方法和方法和FDAFDA方法或内部的检测方法或内部的检测方法对方法对1212片

15、（或胶囊）参照品进行溶出试验，片（或胶囊）参照品进行溶出试验，并绘出溶出曲线。并绘出溶出曲线。21阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测对第一批原料样品的检查对第一批原料样品的检查1.1.物理性质的评估：物理性质的评估：多晶形（多晶形（TGA/DTA)颗粒度分布颗粒度分布 多晶形（多晶形（DSC-热量法）热量法）堆密度堆密度 B.E.T表面分析表面分析 显微形态显微形态 红外分析红外分析/X/X线衍射线衍射 晶态晶态 溶解度（在溶解度（在2525摄氏度下，摄氏度下，不同的不同的pHpH值）值）22阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2.2.化学性质评估化学性质评估

16、 含量（含量（HPLC,UV和滴定法的比较）和滴定法的比较）破坏性试验破坏性试验 高温高温 酸破坏酸破坏 高湿高湿 碱破坏碱破坏强光强光 氧化氧化23阶段阶段8 8 大包装原料药的检测大包装原料药的检测2.2.化学性质评估化学性质评估降解降解(Degradants)手性纯度手性纯度杂质谱杂质谱(Impurity Profile)有机残渣（有机残渣（O.V.I）比旋度比旋度(Optical rotation)3.3.内部标准及分析方法的建立内部标准及分析方法的建立24五、制剂处方研发阶段五、制剂处方研发阶段阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择阶段阶段10 10 工艺处方选择工艺处方选择阶段阶段11 11 选择合适的辅料选择合适的辅料阶段阶段12 12 选择合适的包材选择合适的包材阶段阶段13 13 生产工艺确定生产工艺确定阶段阶段14 14 分析方法的评估分析方法的评估阶段阶段15 15 购买大包装的原料药购买大包装的原料药25阶段阶段9 9 生产模具选择生产模具选择Stage 9 Production tooling selection 1 1、片剂、片剂-根据圆形片、异形片、印字