甲状腺相关眼病.ppt

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1、甲状腺相关眼病甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)v病史特点：v右眼突出月，血糖升高天v右眼球突出，眼睑无充血水肿，能闭合，双侧甲状腺未及肿大，双手震颤阴性v甲状腺功能：TSH 0uIU/ml，FT、FT正常，甲状腺球蛋白抗体正常，甲状腺过氧化物酶抗体69.55IU/mlv甲状腺彩超：双侧甲状腺回声增粗，左侧甲状腺片状低回声，亚急性甲状腺炎待排v有糖尿病史2年甲状腺相关眼病甲状腺相关眼病v是一种由多种甲状腺疾病引起的眼部损害。v甲状腺相关眼病命名较为混乱：有Graves眼病(GO)、甲状腺眼病、浸润性突眼、内分泌眼病等。v TAO绝大部分

2、由Graves病（97%）引起，但其它甲状腺疾病如桥本甲状腺炎亦可导致TAO。v目前GO和TAO是国内外文献中的常用命名。流行病学v甲状腺相关眼病的发病率研究受诸多因素的影响，包括检测方法的敏感性等。v对于总体人群而言，甲状腺相关眼病的发病率为：每年每10万人中有19人发病，男女比例为3：16。v未出现眼征的Graves病患者，25%会出现TAO，若加上已出现眼征的GD患者，比例将上升到40%。v甲状腺相关眼病在老年人及男性中更容易发展到严重状态，其原因尚不清楚，可能与吸烟这一危险因素相关。v在种族差异性方面，欧洲人比亚洲人更易患TAO。病因与发病机制 v一、遗传因素：各方研究多从Graves

3、病着手。v(一)家系研究方面：国内彭惠民等研究显示GD符合常染色体显性遗传，以多基因遗传为主，存在主基因效应。主基因位于HLA(人类白细胞抗原)DR3或与其紧密连锁。v(二)特异基因研究方面：其遗传易感性与HLA复合体某些等位基因密切相关。GD与HLA的关联性研究中，显示中国人HLA Bw46为GD易感基因 v(二)细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）-4基因：CTLA-4表达或功能降低可引起自身免疫性疾病的产生。CTLA-4与TAO的敏感性有关。病因与发病机制v二、免疫因素 v(一)共同抗原学说：v甲状腺和眼的共同抗原学说普遍为大家所接受。研究较多的是促甲状腺激素(TSH)，其它可疑的共同抗原

4、有乙酰胆碱酯酶、甲状腺过氧化物酶、促生长因子C等。vTAO患者体内常有多种针对自身抗原的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。眼外肌眼外肌眶脂肪眶脂肪病因与发病机制v(二)眼外肌抗原v眼外肌抗原也可能是TAO中的自身抗原。其中64KD抗原（黄素蛋白 Fp）、55KD抗原(G2s蛋白)的研究相对较多。vGD患者不论是否存在TAO，均可表达甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。v约70%的TAO患者可以表达人眼外肌膜抗原的抗体。抗体滴度与眼病的临床活动性和病程密切相关。单个核细胞、单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润阳性淋巴细胞浸润CD45RO阳性的阳性的T细胞和巨噬细胞在浸润细胞和巨噬细胞在浸润

5、TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化TAO眼眶组织免疫组化眼眶组织免疫组化(A)anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(B)(C)anti-11-la-antibody;(D)isotype control IgG-antibody 细胞免疫途径细胞免疫途径Cawood TJ.J Clin Endocrinol Metab 2007;92:59.Eckstein AK.J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3464.识别识别分泌分泌释放释放刺激刺激转化转化？影像学检查影像学检查影像学检查影像学检查临床严重度评估病因与发病机

6、制v(三)细胞免疫 v至少有三种细胞参与了这一过程 B细胞、T细胞及眼眶成纤维细胞。vTAO病人血清中存在着多种细胞因子异常。如IL-1Ra、sIL-2R、IL-6、IFN、sCD30等。v刺激成纤维细胞合成并产生氨基葡聚糖（GAG），引起眼眶局部炎症反应及水肿,刺激成纤维细胞增殖、分化为成熟的脂肪细胞，使眶后脂肪组织容量增加，导致突眼。病因与发病机制v三、环境因素v吸烟是TAO最重要的一个可改善的危险因素。可能的机制有：吸烟能导致氧化应激状态，从而引起眼部纤维母细胞增殖反应；低氧也可以刺激眼眶成纤维细胞增殖并产生GAG；尼古丁和焦油可以使成纤维细胞在IFN-的作用下增强HLA-II型分子的表

7、达；香烟提取物可增加GAG产生及脂肪生成。临床表现 v在临床上，TAO的发病呈双峰显示。40岁左右为发病高峰，60岁左右为次高峰。女性较男性多见，男女比例接近1：6，严重病例常发于50岁以上和男性人群。vTAO最常见的首发症状为眼睑退缩，伴或不伴突眼，发生于70%以上的病人。临床表现v(一)眼睑退缩、下落迟缓v当上睑缘在角膜缘处或上方，下睑缘在角膜缘下方1-2mm，就可诊断为眼睑退缩。v在眼睑退缩中，上睑退缩多见。上睑退缩、下落迟缓是具有诊断价值的眼征。vTAO患者出现眼睑退缩的原因可能是：Muller肌作用过度；提上睑肌或下睑缩肌与周围组织粘连。临床表现v(二)眼球突出v眼球突出也是TAO患

8、者常见体征之一。v不同的性别、年龄、种族，其眼球的正常上限都不同。女性的突眼度测量值常比男性低，儿童的突眼度比成人低，亚洲人较白种人低。v中国人正常眼球突出度双眼在12-14mm，大于18mm或双眼突出度差值超过2mm时应诊断眼球突出。v多为双侧眼球突出，可先后发病。早期多为轴性眼球突出，后期由于眼外肌的纤维化、挛缩，出现眼球突出并固定于某一眼位，影响外观。临床表现v(三)软组织受累v眼睑充血肿胀v球结膜充血水肿v泪器受累，如泪阜、泪腺的充血水肿v眼眶软组织肿胀v引起患者的一系列临床症状，如眼部不适、眼干、胀痛、异物感、畏光、流泪、复视、视力下降等。临床表现v(四)眼外肌受累v受累较多的依次是

9、下直肌、上直肌和内直肌，外直肌受累较少见。v眼球向受累肌肉运动相反的方向转动障碍，如下直肌病变，眼球向上转动受限。v眼外肌增厚，患者多主诉复视。v复视造成头疼、眼胀、生活学习和工作极端困难。v看近物或阅读不能持久，久后患者感到眼痛、头昏，类似青光眼的表现。临床表现v(五)角膜受累vTAO患者眼眶软组织水肿，眼睑闭合不全常可导致角膜炎，角膜溃疡等。若继发感染，角膜灰白，炎性浸润、坏死形成溃疡，可伴有前房积脓、化脓性眼内炎。严重时患者失明、剧痛，需摘除眼球。临床表现v(六)视神经病变v视神经病变是TAO的继发性改变，主要原因是由于眶尖眼外肌肿大对视神经压迫、眶内水肿或眶压增高所致。v本病变进展较缓

10、慢，视功能逐渐下降，很少有急性发作者。v视力减退、视野缩小或有病理性暗点；眼底可见视乳头水肿或苍白，视网膜水肿或渗出，视网膜静脉迂曲扩张。TAO分级()分级定义英文缩写0无症状或体征N no signs or symptoms1只有体征O only signs2软组织受累S soft-tissue involvement3眼球突出P proptosis4眼外肌受累E extraocular muscle involvement5角膜受累C corneal involvement6视力丧失S sight loss美国甲状腺学会1977年，NOSPECS标准 1969年Weerner最早提出TAO

11、分级()分级定义英文缩写0无症状或体征N no signs or symptoms1只有体征而无症状(体征只限于上睑挛缩，凝视征，眼睑开大)O only signs2软组织受累(有症状及体征)0 无 a 轻度 b 中度 c 重度 S soft-tissue involvement3眼球突出正常上限3mm，有或无症状0无 a正常上限3-4mm b正常上限5-7mm c正常上限8mm P proptosis4眼外肌受累(常伴有复视及其他症状体征)0无 a 各方向极度注视时运动受限 b 运动明显受限 c单或双眼固定 E extraocular muscle involvement5角膜受累 0无 a

12、角膜点染 b角膜溃疡 c角膜云翳、坏死、穿孔 C corneal involvement6视力变化(视神经受损)0无 a视盘灰白，缺血，视野缺损，视力为1.0-0.3 b同上视力为0.3-0.1 C 盲目，无光感，视力0.1S sight lossOphthalmologica,Basel 197:75-84,1988TAO病情严重度评估标准 级别 表现治疗威胁视力DON和/或角膜受损立即干预治疗中重度眼睑挛缩2mm,中或重度软组织受累眼球突出3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视轻度角膜外露TAO尚未影响视力，但是对生活质量有很大的影响，以评估外科手术或免疫抑制治的风险活动期：免疫抑

13、制治疗非活动期：手术治疗轻 度轻度眼睑挛缩2mm轻度软组织受累眼球突出3/7分的，常采用免疫抑制治疗，也可采用放射治疗；非活动性的中重度TAO患者可考虑康复手术治疗。v对于威胁视力TAO(DON)患者，常用系统性的激素治疗和(或)手术治疗，眼眶减压术可快速缓解威胁视力TAO(DON)患者的症状，挽救患者眼球及视力。治疗-基本治疗 v戒烟:在TAO患者中，吸烟者病情更易发展，其严重程度与吸烟的数量多少相关;吸烟还会削弱激素治疗及放射治疗的敏感性。v一般支持治疗 支持治疗包括注意用眼卫生，注意眼睛多休息。如戴有色眼镜，使用人工泪液，夜间遮盖角膜，保护角膜，抬高床头减轻眶周水肿，戴棱镜矫正轻度复试。

14、治疗-基本治疗v甲亢的控制v甲亢或甲减都可以促进TAO进展，所以对于TAO患者，甲状腺功能应当维持在正常范围之内.v甲亢未控制时，一方面TSHR抗体增加，刺激成纤维细胞增生肥大，导致眶内炎性细胞浸润，组织水肿，眶内容物增加，眼球外突。另一方面，甲亢使得交感神经过度兴奋，可引起眼外肌运动不协调，引起相应眼征。v注意的是，甲亢的控制不可过快。甲亢控制过快，会使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v最常用。v用药方法有口服、球后注射及静脉用药三种。v机制：免疫抑制作用。非特异抗炎作用：干扰T/B 细胞作用；减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集；抑制免疫活性细胞

15、、细胞介质释放。抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成。v如无禁忌证，处于临床活动期的中重度患者及威胁视力TAO患者均可使用。v全身激素治疗适用于病程短，伴显著眼部软组织炎症者效果较好。慢性病程1年以上，无或轻度炎症，眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗 治疗-免疫调节治疗皮质类固醇vChar提出全身激素治疗可用于以下5类甲状腺相关眼病患者。v(1)存在急性炎性疾病的患者有很好的疗效。v(2)适用于发展至甲状腺视神经病变并伴轻微视觉损失的患者(视力20/80)。v(3)近期(6个月)伴有明显软组织炎症严重甲状腺相关眼病患者。v(4)极少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继

16、续激素治疗或加其他免疫调节剂治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化。v(5)所有准备作眼眶减压术前或术中要使用全身激素治疗。治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v口服治疗 v2008年EUGOGO共识推荐的起始剂量通常为泼尼松80-100mg/d或1mg/kg*d。中国指南推荐泼尼松40-80mg/dv一些开放性试验或随机实验研究，比较了口服皮质类固醇与其他治疗方法，显示33%-63%TAO患者有较好的疗效。v主要是对软组织改变、近期受累的眼肌及DON疗效较好。治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v目前，口服泼尼松的推荐起始剂量为1mg/(kg*d)，随后可根据眼病的临床评估结果逐渐减量，平均每2-4周减少2.5-10mg，最小维持量维持数月。治疗需要持续3-12个月。v在减量期间或停药后出现复发者需延长维持治疗时间。v如需对活动期患者行放射性碘治疗，则应预防性使用糖皮质激素。在碘治疗后1-3天口服泼尼松0.3-0.5mg/(kg*d)，随后逐渐减量，2个月后停药。治疗-免疫调节治疗皮质类固醇v静脉治疗：静脉注射皮质类固醇，其疗效优于口服激素用药，有效率分别为80%与50%。v静脉用药方案，有以下几种较