降钙素基因相关肽通过调节IL-23Th17轴治疗急性肝损伤的研究进展.docx

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1、降钙素基因相关肽通过调节IL-23/Thl7轴治疗急性肝损伤的研究进展杨新棵周永学杨铭杰I闫曙光1.陕西中医药大学基础医学院，陕西咸阳712046摘要：急性肝损伤(AHl)是由多种因素导致的肝脏免疫紊乱，造成局部的抗体及促炎因子过度释放，最终引起肝脏出现急性炎症性组织损伤病变。CD4+T细胞能够协调各个亚群之间的免疫反应，其中Thl7细胞具备释放抗体及促炎因子的分泌起到影响体内免疫的平衡，但其功能受IL-23的调控，从而形成IL-23Thl7免疫轴，并对AHl的发生发展有着密切关系。降钙素基因相关肽(CGRP)作为一种免疫调节剂，对自身免疫性疾病起到防治作用，其对IL-23/ThI7免疫轴的作

2、用影响可能是治疗AHI的关键，有望成为有效药物之一。本文将综述IL-23Thl7免疫轴在AHI发病中的作用机制以及CGRP可能调控作用，进一步为临床治疗AHI提供参考。关键词：急性肝损伤；降钙素基因相关肽；IL-23/Thl7免疫轴Researchprogressofcalcitoningene-relatedpeptideinthetreatmentofacuteliverinjurybyregulatingIL-23Thl7axisAbstractzAcuteliverinjury(AHI)isaliveriunedisordercausedbyavarietyoffactors,loca

3、lantibodyandpro-inflammatoryfactorsexcessiverelease,andeventuallycauseacuteinflammatorytissueinjurylesionsinthe4+Tcellscancoordinatetheimmuneresponseamongvarioussubgroups,amongwhichThl7cells,oneofthesubgroups,canreleaseantibodiesandsecretepro-inflammatoryfactorstoaffectthebalanceofimmunityinvivo,but

4、itsfunctionisregulatedbyIL23,thusformingtheIL23Thl7immuneaxis,whichiscloselyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentoftoningene-relatedpeptide(CGRP),asanimmunomodulator,playsaroleinthepreventionandtreatmentofautoimmunediseases.ItseffectontheimmuneaxisofIL-23Thl7maybethekeytothetreatmentofAHI,anditisexpe

5、ctedtobecomeoneofthe第作者：杨新棵(1998-).男，在读硕士研究生，研究方向：胃肠病。通讯作者：闫曙光(1981-),教授，研究生导师，研究方向：胃肠病。Email：effectivearticlewillreviewthemechanismofIL23Thl7immuneaxisinAHIpathogenesisandthepossibleregulatoryroleofCGRP,soastoprovidefurtherreferenceforclinicaltreatmentofAHLKeywords:acutehepaticinjury;calcitoningene

6、-relatedpeptide;IL23Thl7immuneaxis急性肝损伤(acutehepaticinjury,AHI)是由自身免疫病变、病毒感染、化学药物中毒或缺血再灌注等多种因素在短时间内造成的肝脏急性炎症性疾病，长期发展会导致肝衰竭或肝硬化等，严重影响人类健康L因此针对AHl发病机制的研究以及更有效的防治策略迫在眉睫。肝组织损伤和修复过程中，免疫系统扮演重要角色，已成为靶向治疗AHl的研究热点。作为CD4+T细胞的亚群,Thl7细胞能够参与机体免疫反应，具备调控抗炎及促炎因子在体内的平衡。促炎因子IL-23能够刺激先天或获得免疫细胞，产生多种细胞因子影响机体的炎症级联反应。同时IL

7、-23可调节Thl7细胞的分化、激活等，两者对体内免疫平衡以及局部炎症因子具有制衡作用。降钙素基因相关肽(Calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)广泛分布在人体组织及脏器中，具有调控机体免疫稳态的作用，并且发现通过介导内源性CGRP分泌或者外源性给予CGRP,可以调节肝脏免疫反应，从而防治肝脏组织损伤，可能成为治疗AHl的潜在治疗方法。基于此，本文将IL-23/Thl7免疫轴对AHI作用机制的影响以及CGRP可能调控作用进行综述,为进一步的相关研究提供参考。1.肝脏的免疫系统失调是AHI发病的主要原因肝脏是体内最独特脏器之一，不仅是最大的代谢和解毒器官，也是机体不可

8、或缺的免疫器官。肝脏不仅需要中和血液中的大量食物毒素和细菌抗原，并且还需应对可能对人体造成损伤的外来抗原，如转移细胞、寄生虫等。因此，肝脏既要有效的清除病原微生物，又要耐受来自胃肠道的食物毒素，防止免疫过度激活，引起组织损伤。肝脏的免疫系统正常是维持机体稳态的保障。近年来，越来越多研究证实，免疫反应失调是导致AHl发生发展的核心环节。肝脏的免疫系统是在面对抗原入侵时需产生抗体，并且清除过程中,还需中和感染源和有毒物质，防止对整个机体造成巨大的损害可见肝脏的免疫系统已成为机体抵御抗原的警卫队”。抗原或微生物通过血液进入肝脏时，局部免疫反应快速做出应答,大部分会被门脉的库普费细胞(KCS)和肝窦内

9、皮细胞(LSEC)吞噬或摄取，然后由专业的抗原呈递细胞(APC)转运到T细胞，进而激活免疫应答释放大量炎症因子;LSEC并可以有效抑制持续的T细胞活化，并诱导耐受”。健康状态下，肝脏的高度特异性免疫耐受既可保证免疫应答对自身抗原不反应，又可不干预对非己抗原的正常免疫应答。面对非己抗原，免疫反应表现出适度的正向应答，分泌产生抗体，发挥保护机体的作用司。若局部受到化疗、手术后导致的缺血等因素破坏肝脏正常免疫系统，则面对自身或非己性抗原会产生过强的免疫应答，进而激发大量致病性抗体，引起局部不可控的炎症反应，最终造成组织损伤闾。在健康环境下，炎症是有益的，是机体内自动的防御反应，具有消除刺激因素和促进

10、组织修复的功能m，但在炎症反应消除病原微生物及组织修复后,必须得到有效的制止，否则炎症反应会持续的加剧损伤。AHI属急性炎症性疾病，以肝脏免疫系统紊乱为特征，多由化学药物、外伤、手术(如移植，切除等)等导致间。临床发现多数AHI患者血清中促炎因子水平升高.，这主要是由于外来抗原或内毒素侵袭肝脏激活的大量局部促炎因子使LSEC与中粒细胞失活，这造成了毛细血管网的闭塞及局部白细胞聚集，进而持续释放大量炎症因子而无法中止，导致肝脏发生急性炎症性损伤叫因此，免疫系统失调造成的过度且不可控的炎症反应可能是AHl的“幕后主使”。2.IL-23/Thl7轴在肝脏的免疫系统失调中发挥着重要作用在AHl发病过程

11、中，肝脏内多数免疫细胞，如LSEC、KCS等均有所参与；此外，适应性免疫细胞，尤其是T淋巴细胞，在AHl进程中也发挥着不可或缺的作用ULCD4+T细胞是辅助性T细胞的一类高度异质性细胞，既能引导和触发机体对病原微生物的免疫应答，又能协调各个亚群之间的免疫反应，影响抗体产生：因此，CD4+T细胞在免疫系统中发挥着“哨兵”的作用I。而值得注意的是，IL-23/Thl7免疫轴是引发局部免疫系统失调，导致组织损伤的重要原因。Thl7细胞属CD4+T淋巴细胞亚群，是由转化生长因子B(TGF-B)和IL-6在作用于初始CD4+T细胞后分化而成的，可分泌标志性的ILT7。Thl7细胞具有一定的可塑性，可根据

12、环境组织因素，如生物失调、饮食摄入量或通过施加表观遗传变化，短暂促其自身分化为致病或非致病表型.。其中致病性Thl7细胞是引起炎症相关组织损伤的关键因素之一，但该致病性是在IL-23的刺激下所形成。IL-23可特异性促进信号转导与转录激活因子3(STAT3)和视黄酸相关核孤儿受体Y(RoR-Yt)两种主要的转录因子表达从而使Thl7细胞分化为致病表型？此外，Thl7细胞分泌IL-17以响应刺激,产生特征性细胞因子IL-17A/F,进而分泌多种促炎因子，如IL-22、IL-26,肿瘤坏死因子-(TNF-)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等皿；这些炎症因子进而能够通过作用于不同靶细胞

13、，诱导相应细胞因子的产生，参与细胞因子网络调节、触发炎症介质释放,从而介导炎症反应3在炎症性疾病的发生发展中发挥重要作用。研究发现，致病性Thl7细胞分泌的ILT7A/F在多种肝细胞系中高表达，包括人肝癌细胞系、原代肝细胞系和KCs；这些细胞受到ILT7A/F刺激后，促炎因子(IL-6、IL-I3)的分泌增多，随后诱导产生前侵袭因子基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和血管内皮生长因子(VEGF),最终导致急、慢性肝脏炎症损伤闻。此外,动物实验发现AHI的疾病严重程度与致病性Thl7细胞所分泌的炎症因子呈正相关，。IL-23是IL-12细胞因子家族的成员,是由pl9亚基(IL-23pl9)和p40

14、亚基组成的异源二聚体蛋白，由活化的树突状细胞(DCS)和单核/巨噬细胞分泌产生，并通过北-1211和1l231发挥作用1用。IL-23属致炎因子，通过N端免疫球蛋白结构域与特定受体结合来发挥促炎作用，其能够募集及激活中性粒细胞炎性免疫应答，进而引起病理性炎症级联反应，与多种自身免疫性疾病密切相关，如炎症性肠病、银屑病等2近年发现，IL23调控着Thl7细胞的分化及成熟,并对Thl7细胞的致病功能有着维持稳定作用，IL-23Thl7免疫轴在自身免疫病的启动中起到了极为重要的作用。有研究发现,TGF-B和IL-6所诱导产生的Thl7细胞分泌高水平的抗炎因子ILT0,抑制了组织炎症损伤及自身免疫性疾

15、病，但加入IL-23共培养后，则抑制了IL-IO表达水平且引起组织炎症损伤，这进一步说明了IL-23能够驱动Thl7细胞的致病表型转化。IL-23等细胞因子可通过IL-23R信号通路激活STAT3,进而促进CD4+T细胞极化时ROR-Yt基因的高表达,并与ROR-t协同诱导IL-17A和IL-17F基因表达,向Thl7谱系分化一。同时,IL-23驱动Thl7细胞向致病表型转化的作用，还增加了TNF-,IFN-Y的产生,从而介导炎性免疫应答侬。另外，IL-23还可通过B淋巴细胞诱导成熟蛋白I(BIimPI)刺激ThI7细胞引发的炎症间。实验研究发现，IL23基因敲除小鼠体内Thl7细胞数量减少并

16、伴有IL-17,IFN-Y和GM-CSF水平降低河，可见IL-23对Thl7细胞致病功能的重要性。除了诱导Thl7细胞的致病功能外，IL-23又是Thl7细胞重要的生存因子m；在APCS分泌产生的IL-23介导下，通过诱导先天免疫细胞产生ILTB、TNF-和IL-6,发挥协同作用进一步促进Thl7细胞分化、存活和稳定。Thl7细胞与IL-23也可形成了致病性的正反馈回路，Thl7细胞在自身免疫性疾病致病一方面其依赖于GM-CSF基因的高度表达，这主要由IL-23和ROR-t的诱导，而Thl7细胞分泌的GM-CSF又能够作用于DCs促进IL-23的分泌。临床上，IL23诱导的致病型Thl7细胞及IL-23/ThI7免疫轴与内毒性或代谢损伤后引起的肝脏疾病病密切相关，如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)等急慢性肝损伤疾病8加，综上，IL-23/Thl7免疫轴能够成为有潜力的理想治疗靶点.