非典型抗精神病药物.ppt

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1、非典型抗精神病药物 与吩噻嗪类等药物相比，具有较高的5羟色胺（5-HT）2型（5-HT2）受体作用，即多巴胺（DA）5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性，被称为非典型或第二代抗精神病药物。包括氯氮平氯氮平、利培酮、奥氮平和奎硫平等利培酮、奥氮平和奎硫平等。非典型抗精神病药物代谢、药理作用及治疗适应症:氯氮平（Clozapine）于1958年在瑞典首先被发现，1972年在奥地利和瑞典上市。1975年1600例接受氯氮平治疗的芬兰患者中，16例出现了粒细胞减少症（(1600个/mm3），13例粒细胞减少症的患者中有8例发展为粒细胞缺乏症，并死于感染性疾

2、病。世界上50余例病人死亡后，氯氮平从欧洲大多数国家的市场撤出，对这个药物的研究及应用实际上处于停滞状态。80年代后期，国际多中心研究发现氯氮平治疗难治性精神分裂症有很好的疗效，FDA于1990年同意氯氮平治疗难治性精神分裂症病人和因为严重锥体外系症状和严重迟发性运动障碍而不能耐受典型药物的分裂症病人。氯氮平只有口服制剂，服药约2小时后达血浆峰浓度，生物利用度2747，消除半衰期大约是12小时，一周后达稳态血浆浓度，蛋白结合率较高。氯氮平的血浆浓度个体差异很大，服用同一剂量血浆浓度差异达45倍，女性血浆浓度轻度高于男性，吸烟者轻度低于非吸烟者。老年人可能比年轻人高出约两倍。监测氯氮平血浆浓度监

3、测氯氮平血浆浓度 监测氯氮平血浆浓度在某些情况下可能有帮助如：急性氯氮平过量中毒或氯氮平治疗出现严重不良反应的时候。研究显示病人更可能在氯氮平血浆浓度超过350ng/mL时产生反应。如果血浆浓度低于250ng/mL时，病人治疗6周仍无效，医生应该调整剂量将血浆浓度提高到约350ng/mL，如果病人表现出较多的不良反应，而且药物血浆浓度较高，降低剂量可能对他们有利。氯氮平主要在肝脏经去甲基和氧化代谢，80以代谢产物形式从尿液或粪便中排泄，不足5的母体药物在尿中以原形存在。氯氮平对多受体有亲和性，包括5-HT2A、5-HT1c、肾上腺素能和胆碱能受体，与D2受体的亲和性相对低，对5-HT2受体亲和

4、性较高，氯氮平也有5-HT2a激动剂特性，因此具有抗焦虑和抗抑郁作用。氯氮平的几种假说氯氮平的几种假说 氯氮平在临床所表现的特性主要有几种假说：首先是氯氮平的低D2受体/5-HT2受体比例；其次是氯氮平对中脑边缘区域多巴胺系统的作用选择性；其它的还有氯氮平的5-HT3受体阻断作用和它的强 1和 2肾上腺素能受体阻断作用，对组胺H1型受体和乙酰胆碱毒蕈碱样受体的强亲和性以及对(-受体的亲和性比典型药物低等。由于氯氮平具有上述多受体作用特点，显示其临床作用的广谱性及产生多种不良反应的特点。治疗适应症 1、难治性精神分裂症患者；2、严重迟发性运动障碍患者；3、锥体外系不良反应发生阈值低的患者；4、分

5、裂情感性、难治性躁狂和严重精神病性抑 5、继发于抗帕金森病药物的精神症状，使用小剂量氯氮平（25-75mg/日）有效；6、严重自杀的精神分裂症或者分裂情感性患者；7、其它难治性疾病：广泛性发育障碍、孤独症或强迫性障碍的难治性患者。治疗剂量：200600mg/d.不良反应 1.常见不良反应 流涎:是氯氮平治疗早期最常见的一种不良反应。过度流涎在睡眠时最明显，病人经常主诉早晨枕头被浸湿。尽管抗胆碱能药物可以治疗这一不良反应，因为抗胆碱能药物的毒性反应，一般不主张使用。有建议外周抗肾上腺素能药物或者P物质可以拮抗氯氮平对唾液腺的毒蕈碱样胆碱能效应。可乐定(0.1-或0.2-mg贴剂每周一次)和阿米替

6、林也用于睡眠时的流涎，最近发现氯氮平不增加唾液流量而减少吞咽，因此在睡眠时候流涎最明显。外周抗胆碱能作用 常见有口干、视物模糊、便秘和尿潴留，其它植物神经系统不良反应如出汗也有报道。心血管系统 最常见的是心动过速心动过速和体位性低血压体位性低血压。心动过速可能是药物致米走神经松弛作用所致，经常在卧位时出现，与直立性体位变化没有明显关系。氯氮平剂量大于300mg后心率会增加20-25次/分（窦性心动过速），此外，还可出现可逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置，均没有临床意义。这些改变为剂量依赖性，一般可以耐受，通常持续存在，直到减低剂量。如果血压允许，可以使用 受体拮抗剂阿替洛尔（避免使用

7、普乃洛尔，可增加粒细胞缺乏症的危险）。如果起始剂量超过75mg/日，发生体位性低血压致猝倒的危险性很大。通常的处理办法是低起始剂量，缓慢加量。一旦出现体位性低血压，将剂量减至以前的水平，缓慢加量。有时可伴有昏厥，约1/3000-4000的病人会发生猝倒，伴有呼吸抑制或心脏停搏。有一个报道服用氯氮平12.5mg时发生了猝倒和呼吸抑制。这种情况下，可以暂时停服氯氮平，停药36小时以上，再开始氯氮平治疗。高血压高血压:还有4的病人发生高血压。对于以前有心脏疾病如的患者，慎用氯氮平。建议在开始治疗的几周内要监测生命体征。体重改变:在非典型药物中氯氮平引起的体重改变最明显，与药物强5-HT1和H1受体亲

8、和性有关。随着生活质量的改善，体重改变成为康复期治疗的最大问题。胃肠道功能紊乱胃肠道功能紊乱:最常见的是便秘，因为药物的抗胆碱能作用所致，通过肠道软化剂、泻药、补充纤维或增加体液摄入处理。如果处理不恰当，可以发展成为肠梗阻。减量可以使恶心和呕吐得以缓解。还有轻微且短暂的肝功能异常的报道泌尿生殖系统泌尿生殖系统:包括遗尿、尿频和尿急、排尿困难、尿潴留和阳痿。与药物剂量或血浆浓度无关，建议在床头放置一个闹钟夜间提醒病人，以解决尿失禁或遗尿。体温调节紊乱体温调节紊乱（下丘脑体温调节的影响）:治疗头三周，部分患者出现良性发热，最多持续至治疗第10天。体温增高一般不会超过1或2，继续治疗几天后可恢复正常

9、，没有临床意义。但是偶尔，也可见到体温超过38.5，需要监测血常规，停止氯氮平治疗。同时要鉴别诊断是药源性发热、并发感染、或是继发于粒细胞缺乏症的感染、脱水、热休克、严重木僵或可能是恶性综合症。出现高热的病人可以再次给药，但加量要缓慢。如果仍然出现高热，需停止氯氮平治疗。也常见到轻度低热(87)，可能是抗精神病药物的体温调节效应。:氯氮平致锥体外系不良反应的危险性非常低。静坐不能、震颤和肌紧张的发生率比典型药物低。氯氮平致迟发性运动障碍的病例报告少，有报导氯氮平可以改善迟发性运动障碍。2.严重不良反应严重不良反应 血液系统改变:白细胞减少和粒细胞降低:12接受氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞

10、缺乏。病人的白细胞常突然降低，有致命危险（死亡率25），导致嗜睡增加和发生体位性低血压。吸烟的病人可能需要较高的剂量，卡马西平和苯妥因通过诱导CYP 3A中度降低奥氮平浓度（(50），西米替啶可能增高奥氮平的浓度奎硫平奎硫平（Qurtiapine）:奎硫平是一种新型有希望的SDAs抗精神病药，由Zeneca实验室开发，分子结构接近于氯氮平和奋乃静。口服后2小时达峰浓度，消除半衰期6.9小时，服药后48小时达稳态浓度。奎硫平有多种代谢途径，95以上以代谢产物排泄，不足1以原形药排泄。奎硫平疗效与剂量无关，老年和肝肾功能损害的病人，药物清除率减低，需要降低剂量3050。奎硫平对不同精神分裂症动物模

11、型（如：多巴胺能和非多巴胺能行为模型）的研究显示奎硫平有很强的抗精神病作用，治疗阴性症状有效，没有引发明显锥体外系不良反应的危险性。对人体的研究提示奎硫平基本上没有锥体外系不良反应，但可引起催乳素浓度的暂时升高。治疗适应症治疗适应症 1、急性精神障碍：急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍患者，老年性痴呆和器质性疾病伴发的精神症状，以及抗帕金森病药物诱发的精神症状；2、其它疾病：典型抗精神病药治疗有效的病人均有效。1、不良反应、不良反应 最常发生的不良反应是嗜睡、体位性低血压和头晕，这些不良反应能很快耐受。锥体外系不良反应少，尽管奎硫平没有抗胆碱能作用，临床上仍可见到一些便秘和口干发生。对血浆催乳素

12、水平无明显影响，可出现心率轻度加快，窦性脉率增加每分钟3.3-4.9跳，甲状腺激素水平轻度降低，不伴有促甲状腺激素水平升高，这些改变均没有临床意义。体重增加不明显。治疗前2周内可出现暂时性肝功能异常。没有观察到白细胞计数或其它血液学指标的改变。对心血管系统无明显影响，偶尔出现QTc间期延长。2、过量 奎硫平几乎没有抗毒蕈碱样胆碱能作用，过量报告非常有限。最高奎硫平过量报道为20g，但是经过支持治疗，恢复正常。奎硫平急性中毒表现为心动过速、低血压、QTc间期延长、嗜睡和快速进行性昏迷、潜在的血液动力学不稳定性，意识水平可突然恶化。处理包括使用活性炭、静脉输注生理盐水和呼吸道插管，保持呼吸通常。病

13、人的精神状态可在几小时后迅速改善，QTc间期延长和心动过速也可在2到3天后恢复。文献报告一例26岁的女性病人，吞服了10,000mg多的奎硫平，吞服半小时以后，病人醒过来，步态不稳，对语言刺激有反应。吞服2个半小时后，病人意识水平降低，只对深的痛觉刺激有反应，躯体表现有窦性心动过速、瞳孔3-4 mm并且反应迟钝，血压135/70mmHg。16小时后，病人清醒，非常警觉。血浆电解质和血细胞计数没有明显改变。吞服18小时后心电图显示窦性心动过速，持续至吞服后40小时，恢复正常。这例过量患者表现出意识丧失，并需要呼吸道畅通，而且有持续的心动过速。建议奎硫平过量者需要心电监护1218小时。CYP 3A4是奎硫平的主要代谢途径，如果合并使用影响该同功酶活性的药物，需要调整奎硫平的剂量。CYP 2D6为奎硫平的次要代谢途径，奎硫平与CYP 1A2、3C9、2C19或3A4没有相互作用，西米替啶和安替比林与奎硫平没有相互的代谢影响，苯妥因为CYP 3A4诱导剂，能增加奎硫平清除率达5倍。锂盐，劳拉西泮（或其它苯二氮卓类药物）、西米替啶、利培酮、氟哌啶醇、氟西汀和丙米嗪与奎硫平之间在药代动力学方面没有相互影响，不需调整剂量。合并使用甲硫哒嗪，使口服奎硫平清除率增加60，需要调整剂量。