神经系统及其分泌物在运动改善骨健康中的作用机制2024.docx

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1、神经系统及其分泌物在运动改善骨健康中的作用机制2024骨稳态包括成骨细胞(OSteoblaSt,OB)介导的骨形成与破骨细胞(osteoclast,C)C)介导的骨吸收，OB及C)C功能失调、骨髓间充质干细胞(bonemarrowderivedmesenchymalstemcells,BMSCS)分化异常均会影响骨稳态。运动刺激会触发多种生理机制，从而促进BMSCs的成骨分化并激活OB,因此，运动引起的机械应力对骨细胞是一种异常强大的刺激口。骨重塑是骨稳态的重要过程，受神经系统调节，因此神经系统的功能稳定对骨健康有重要意义。神经系统由中枢神经系统(CerItralnervoussystem,C

2、NS)和周围神经系统(PeriPheralnervoussystem,PNS)组成,两者可通过其分泌的神经递质及广泛的外周神经突触来实现对骨代谢的调控2。目前，运动训练通过改变神经活动进而影响骨健康的相关机制仍不清晰，本研究通过探究神经与骨骼之间的串扰及其对骨功能和新陈代谢的影响，总结运动通过影响神经系统进而调节骨稳态的机制，为运动促进骨健康提供新的视角和理论建议。1中枢神经及其分泌物与骨健康神经肽Y(NeUroPePtideY,NPY)是一种多功能神经肽，存在于CNS及骨组织中，参与多种生理病理过程如骨代谢相关疾病3。NPY是高度保守的内源性肽和多功能神经递质，在CNS中主要分布于杏仁核、腔

3、肠位点及大脑皮层中，并高表达于下丘脑3。目前，参与骨重建的主要包括YIR和Y2R4-6oY1R参与众多生理活动7。骨质疏松患者骨中NPY和Y1R表达上调，通过对去卵巢小鼠注射YlR拮抗剂后发现，其骨密度(bonemineraldensity,BMD)、BV/TV、Tb.Th.Tb.N和血清Ca2+显著上升8,进一步研究发现,抑制NPY可通过上调Runt相关转录因子2(Runt-relatedtranscriptionfactor2,Run2)v成骨细胞特异基因(CISteriX)表达促进MC3T3-E1细胞成骨9。在骨组织中，Y1R高表达于BMSCs、OB、骨细胞、单核细胞/巨噬细胞以及OC,

4、以发挥其局部调节作用。一方面，YIR基因缺失会下调酸性磷酸酶TRAcP5b和MMP-9、组织蛋白酶K(Countersink,CTSK)等物质表达，损害OC骨吸收功能10,减弱骨吸收作用；另一方面，Y1R基因缺失能提高OB活性及矿物质沂积速率，增加骨形成，使胫骨直径增加口1。并且从Y1R基因敲除小鼠中分离的BMSCs显示出明显的增殖和矿化12,该现象与Y1R抑制环磷酸腺昔(cyclicadenosinemonophosph,cAMP)/蛋白激酶A(Proteinkinase,PKA)cAMP反应元件结合蛋白(CAMPresponseelementbindingprotein,CREB)信号通路

5、活性，进而影响下游调控BMSCS成骨转录的因子有关。BMSCs的成骨细胞谱系决定由众多转录因子协同驱动13。在BMSCs成骨诱导的24h中，TeacKSmad3等转录因子表达显著增加，而Teadl和Junb表达被Y1R显著抑制，且PAK活性及CREB磷酸化也出现下降14,从而抑制骨形成。通过用重组慢病毒在未分化的BMSCs中过表达Teadl和JUnb后发现，Y1R的抗骨生成及促脂肪生成作用被抑制，骨形成提高口4。进一步研究发现，骨中交感神经末梢和副交感神经末梢分别释放的神经递质(neurotransmitter,NE)和乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)可作用于各自受体32AR和M

6、3R,分别来刺激和抑制Y1R的生产，Y1R又可通过抑制cAMP/PKA/CREB信号转导来抑制成骨/抗成脂转录因子Teadl和JUnb表达,从而调节BMSCs由成骨转向成脂14。而通过使用CAMP类似物db-cAMP处理可激活PKA/CREB信号传导，逆转成骨分化过程下BMSCs中YIR诱导的Teadl和Junb表达降低，阻断Y1R对BMSCs的抗骨生成和促脂肪作用15。综上，Y1R通过抑制cAMP/PKA/CREB信号传导来靶向Teadl和Junb表达，以将BMSCS分化命运从成骨转向脂肪生成,而使用NPY-YlR拮抗剂可以促进BMSCs的成骨细胞分化过程。另外，阻断Y1R还可通过激活cAM

7、P/PKA/CREB信号通路来提高核因子-KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand,RANKL)/骨保护素(OSteoPrOtegerin,OPG)比值，从而改善骨骼微结构16。另一种参与骨代谢的神经肽是Y2R。作为一种自身受体，Y2R主要位于突触前，是CNS中最丰富的亚型17。Y2拮抗剂治疗去卵巢小鼠可降低骨吸收水平及提高BMD,通过敲除下丘脑中Y2R可提高OB活性、矿化速率及骨量18。研究发现，无论是敲除Y2受体全部基因或特异性敲除下丘脑神经元Y2受体基因，均只对OB的活性增加及骨细胞矿化沉积率起作用，而对OC活性及骨

8、吸收速率无明显改变19。张妍等20研究发现，摘除大鼠双侧卵巢会导致BMD明显降低，同时下丘脑使NPY和Y2受体基因表达显著升高经补肾化痰方干预后BMD明显升高,NPY、Y2受体蛋白水平降低，表明Y2R在骨吸收中起重要作用。食欲素是由下丘脑分泌的一种肽激素，以食欲素-A和食欲素-B的形式存在于小肠、肝脏及其他器官中，可加速小鼠MC3T3-E1细胞的成骨分化和基质矿化，食欲素基因敲除小鼠表现出低骨量21。慢性缺氧会导致氧化应激、交感神经活动加强以及发生炎症反应，破坏OB和OC之间的动态平衡，引起骨丢失22。通过食欲素-A治疗能通过激活OXlR-Nrf2/HIF-1通路来刺激骨血管生成，减少氧化应激

9、和细胞凋亡，促进成骨23。综上，中枢神经分泌物及神经-骨骼耦合在骨质健康中起重要作用242PNS及其分泌物与骨健康2.1感觉神经及其分泌物与骨健康在PNS中，神经元存在于感觉神经节和自主神经节中，其具有内分泌功能并可影响骨形成25。四肢中的感觉神经元起源于脊髓旁边的背根神经节(dorsalrootganglion,DRG),具有感知疼痛、机械压力、热环境及其他刺激，并将刺激传递给中央处理26。此外，这些神经元的侧支轴突分支可以产生针对其周围目标组织的传出信号并分泌神经肽，而神经肽的这种局部释放表明了感觉神经的营养性质及其调节骨骼活动的能27a感觉神经纤维可通过分泌肌钙蛋白受体激酶A(tropo

10、myosinreceptorkinaseA,TrkA)来调节骨重塑过程28。神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)能通过激活TrkA感觉神经元来传递损伤信号并修复神经元，并在胚胎发育期间调节TrkA神经元向长骨软骨膜的生长。当TrkA信号和神经支配被抑制时，初级和次级骨化中心血管生成减少，导致Osterix骨祖细胞生成减少，从而减少了股骨的长度和体积29。脑信号蛋白3A(semaphoring3A,Sema3A)也是一种轴突引导分子，对外周神经元的正常发育至关重要30。研究表明，神经元中Serna3A的特异性缺失会导致骨量降低，而C)B特异性Sema3A缺陷小鼠骨量正常。进

11、一步研究发现神经元特异性Sema3A缺陷小鼠的小梁骨感觉神经支配数量显著减少，导致骨异常31,表明Sema3A可通过刺激感觉神经支配和再生从而促进骨再生。降钙素基因相关肽(CalCitOningene-relatedpeptide,CGRP)和SP来源于感觉神经，可刺激成骨分化和骨形成。CGRP能通过抑制核因子KB(nuclearfactorQppa-B,NF-KB)的活化促进骨祖细胞的增殖，减少其凋亡并增强成骨基因的表达和OB活性32;也可通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号通路促进BMSCs的募集和细胞增殖，上调碱性磷酸酶

12、(alkalinephosphatase,ALP)、Runx2的表达并促进成骨分化33。在骨损伤或骨折后，富含CGRP的纤维能触发血管周围骨再生，并且局部注射CGRP也可有效加速骨形成34。临床研究发现，骨折患者血清CGRP浓度及骨折局部CGRP阳性纤维显著增加，这能促进BMSCs及血管内皮细胞(vascularendothelialcell,VECs)增殖以及BMSCs成骨分化中的血管生成，最终提高骨形成35。SP表达于周围神经，可通过结合并激活NK-1受体(NK-IR)来增加BMSCS增殖及成骨分化30。SP对OB的作用包括促进成骨和抑制凋亡两种：如SP通过RANKL、MAPK及影响BMS

13、Cs成骨分化过程来促进成骨36,或SP通过激活B-Catenin和c-myc等基因和蛋白，进而激活经典Wnt通路来实现抑制凋亡的作用，从而保护神经37。Liu等38发现低浓度的SP可促进ALP和Runx2表达，而高浓度SP促进了基质矿化。进一步研究表明，SP可激活MAPK、Wnt骨形态发生蛋白2(bonemorphogeneticprotein,BMP)等信号通路及上调血管内皮生长因子(VaSCUlarendothelialgrowthfactor,VEGF)表达，促进血管生盛口成骨分化39。此结果表明感觉神经衍生物可影响骨稳态。2.2自主神经及其分泌物与骨健康自主神经系统(autonomic

14、nervoussystem,ANS)可分为交感神经系统(sympatheticnervesystem,SNS)和副交感神经系统(parasympatheticnervoussystem,PSNS),与长骨中的大血管结构紧密接触40。酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)是交感神经的免疫组织化学标志物；而副交感神经轴突所表达的囊泡乙酰胆碱转运蛋白和胆碱乙酰转移酶存在于长骨的骨髓空间中，通过追踪TH、囊泡乙酰胆碱转运蛋白和胆碱乙酰转移酶可探究自主神经对骨重塑的作用41。ANS可抑制骨重塑，其中SNS激活会刺激骨吸收，而PSNS会抑制骨吸收，积累骨量42。在昼夜节律中，交感神经

15、活动在白天活跃，此时是骨吸收高峰期，而副交感神经活动在夜间占主导地位，此时骨形成活跃43。OB和OC表达的多种肾上腺素能受体可响应交感神经末梢释放的去甲肾上腺素而被激活，也可对副交感神经末梢释放Ach作出反应44。表明ANS可通过释放靠近骨细胞的神经递质对骨骼产生影响。此外，中枢神经衍生物可通过ANS来调节骨健康。如由脑干神经元合成的血清素可与下丘脑腹内侧核(VentrOmedialhypothalamus,VMH)神经元中的Htr2c受体结合，抑制SNS活动来促进骨量积累45。综上所述，PNS可通过不同信号通路调节骨形成。3神经系统及其分泌物在运动改善骨健康中的作用机制运动不仅在骨代谢及神经

16、系统中独立发挥作用，还调节神经系统与骨代谢之间的相互作用过程。研究发现，机械负荷会刺激骨骼系统中的前列腺素E2(prostaglandinE2iPGE2)水平，在骨质疏松条件下，每个骨重塑单位面积的相对机械负荷增加，导致OB分泌更多的PGE2来刺激感觉神经，进而调节骨形成46。Bonnet通过对去卵巢大鼠(Ovariectomized,OVX)分别进行8周高强度跑台运动、沙丁胺醇(salbutamol,SAB)及两者联合干预表明，与CIVX+运动大鼠相比，SAB治疗导致OVX+SAB+运动大鼠的骨体积、骨小梁厚度、矿物质沉积率、长骨极限力和刚度降j氐，这与SAB干预导致交感神经激活，使骨吸收过程加快进而抵消跑台运动的促骨生成作用有关47。另一研究显示,C57BL/6小鼠在经过8周有氧运动干预后,股骨远端和