中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断、治疗与预防专家共识（完整版）.docx

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1、中国儿童A族链球菌感染相关疾病的诊断、治疗与预防专家共识(完整版)摘要A族链球菌(GroupAStreptococcus,GAS)是最常见的病原体之一，尤其对于儿童。在全球范围内，GAS感染是导致发病和死亡的重要原因。但GAS造成的疾病负担在我国尚未知，也未得到足够的重视。为此，本专家共识在儿童GAS疾病诊断、治疗和预防方面进行了全面阐述，涵盖了呼吸病学、感染病学、免疫学、微生物学、心脏病学、肾脏病学、重症医学和预防医学的相关方面，旨在改善中国儿童GAS疾病的管理策略。关键词A族链球菌；诊断；治疗；预防A族链球菌(GroupAStreptococcus,GAS)是一种非常重要的致病菌，是造成全

2、球儿童死亡的十大感染性疾病病原之一10近年来，猩红热在世界范围内卷土重来，引起了国内外学者的再度关注。美国最新研究数据显示，爱达荷州GAS侵袭性疾病发病率已从1.04/10万人年升高至4.76/10万人年20国内对GAS的关注不够，甚至存在认识误区。为提高我国儿科医师对GAS感染相关疾病诊治与防控的认识，特制定本共识.1、病原学及感染致病机制1.1病原学链球菌是1874年由奥地利外科医师Billroth在丹毒和伤口感染患者中首次描述。LouisPaSteUr于1879年从产褥热妇女的子宫和血液中首次分离出该菌311932年Andrewes和Christie4统一将以上不同疾病观察到的链状球菌命

3、名为化脓性链球菌（StreptococcuspyogenesI化脓性链球菌分类学上归于链球菌属，该属细菌传统的分类依据溶血反应和携带的兰氏抗原等5-7命名。包括：（1）根据溶血反应分为：甲（）型溶血（不完全溶血）；乙（）型溶血（完全溶血）；丙（Y）型溶血（不溶血I化脓性链球菌通常为B-溶血。（2）根据族特异性抗原（Lancefield分型）：1933年Lancefield8根据链球菌表面的多糖抗原差异将链球菌分为1820个族（组或群）,该方法仍沿用至今。其中对人体致病的以A族为主,还有B、C、D、F、G族等。化脓性链球菌即为A族，结合溶血特征又常称为A族B-溶血性链球菌，本文采用国内外文献中普

4、遍采用的A族链球菌名称。临床常见的其他链球菌还有B族链球菌（GroupBStreptococcus,GBS）,即无乳链球菌（Streptococcusagalactiae）,多为P-溶血；肺炎链球菌则表现为氏溶血。GAS常定植于人体咽部，也可以在不洁皮肤表面，引起浅表性感染、侵袭性感染、毒素介导性疾病以及感染后免疫性疾病。人类是GAS的唯一宿主，主要通过空气飞沫、皮肤黏膜接触传播，卫生条件差、居住拥挤等均有利于GAS传播，引发感染。此外，GAS也可通过污染的食物传播。人群对GAS普遍易感,发病者多为515岁儿童、老年人及免疫力低下者。2005年世界卫生组织（WorldHealthOrganiz

5、ation,WHO）评估报告全球有严重GAS感染1800万，每年新增1.1亿脓疱疮、6.1亿GAS急性咽/扁桃体炎、178万严重感染病例和51.7万死亡病例，目前世界上发达国家GAS感染发病率已显著下降，低收入和贫穷国家疾病负担仍较高9o1.2GAS感染致病机制GAS的致病性与其产生的多种毒力因子有关,这些毒力因子通过促进细菌与宿主细胞的黏附，侵入深层组织、导致疾病的发生。目前已发现的毒力因子可分为菌体成分和分泌成分两类。菌体成分是菌体结构性毒力因子,主要包括细菌表面蛋白、荚膜、菌毛等，与增强病原体对宿主细胞的黏附能力、促进细菌逃避宿主免疫防御机制有关。表面蛋白主要为M蛋白，是最重要的菌体蛋白

6、成分，也是GAS最主要的毒力因子之一和血清分型依据，是由Mga调节子内的emm基因编码。emm基因分型是目前全世界公认的GAS分子分型方法，是基于编码M蛋白的emm基因多态性进行的序列分析。M蛋白的一些特定区域也可能作为共同抗原,与人体某些抗原成分发生交叉反应,引起自身免疫性疾病，如风湿热等101荚膜主要成分为透明质酸，具有抗吞噬作用及连接宿主上皮细胞CD44的能力，是定植咽部的重要黏附因子m菌毛具有连接噬菌体、转运DNA、形成生物被膜、侵袭宿主细胞等功能。分泌成分是指GAS产生的多种分泌性毒力因子，如链球菌致热外毒素、胞壁蛋白酶、分泌性脂酶、链球菌溶血素、透明质酸酶等，多与此菌破坏宿主细胞、

7、干扰免疫系统有关。超抗原是GAS研究中最受关注的一类毒力因子，分子质量相对较低，分泌后裂解释放成熟毒素，是已知最强有力的T细胞激活剂之一，在链球菌感染致病过程中发挥重要作用，可促进链球菌的定植、增殖和传播。链球菌超抗原与一系列GAS疾病有关，包括侵袭性感染(如坏死性筋膜炎链球菌中毒性休克综合征(Streptococcaltoxic-shocksyndrome,STSS1川崎病、银屑病和急性风湿热(acuterheumaticfever,ARF)等122、实验室诊断目前诊断GAS感染主要依据细菌培养。最常用的方法为血琼脂培养法，先鉴别出有B-溶血表型的菌落，然后用其他几种方法鉴定其是否为GASe

8、急性GAS感染的病原学诊断还可采用核酸检测、快速抗原检测。链球菌感染后继发疾病，如肾小球肾炎、ARF的诊断主要使用特异性抗体检测。2.1GAS分离培养培养法仍为GAS感染诊断的金标准13常用革兰阳性菌培养基(如哥伦比亚血琼脂),在3537。(：、5%二氧化碳(C02)或厌氧环境下培养24h,可观察到典型菌落为圆形、直径0.5mm、灰白色、表面光滑湿润、边缘清晰、周围被24倍于菌落直径的透明溶血环包围。光学显微镜下为革兰阳性球菌，链状排列。培养挑出的可疑菌落可用兰氏抗原测定、杆菌肽敏感性试验和口比咯烷基芳酰胺酶(pyrrolylaromaticamidase,PYR)活性试验进行鉴定140GAS

9、分离培养主要是依靠识别B-溶血性菌落，溶血性主要由其Sls基因编码的溶血素产生，但临床上不携带SlS基因的非溶血性GAS菌株已有报道，这类菌株用常规培养方法无法检出。非溶血性GAS也可引起急性咽/扁桃体炎和侵袭性感染，其实际流行情况和疾病负担尚不清楚15-16o2.2GAS抗原检测对GAS感染进行快速诊断，并早期应用抗菌药物可以减轻临床症状、避免并发症发生、降低传播率。快速抗原检测(rapidantigendetectiontest,RADT)通过乳胶凝集或胶体金法等免疫检测方法，直接从咽拭子中检测GAS族特异性抗原，是最常用的GAS快速诊断方法，可为临床早期治疗提供重要参考。需要注意的是，某

10、些菌种，如停乳链球菌似马亚种、咽峡炎链球菌表面也能表达兰氏A抗原17-18,因此对兰氏A抗原阳性菌株还需加做其他检测如杆菌肽敏感性实验、PYR试验，鉴定其是否为化脓性链球菌。另外RADT为阴性者仍需通过培养确认13J,国内报道RADT的敏感度为89%91%,特异度为57%-94%19-20e2.3GAS抗体检测GAS急性感染后需要12周才可产生抗体并被检测到，故血清学检测不用于GAS急性感染诊断，而常用于风湿热和肾小球肾炎的辅助诊断。抗体滴度出现4倍升高可确定有GAS前驱感染，抗体滴度通常在出现风湿热和肾小球肾炎临床症状时达到峰值。抗体水平还受多种因素影响，如感染部位、患者年龄、特定地区链球菌

11、感染的背景水平、季节变化等211年龄是决定抗体水平的最重要因素，与婴幼儿和成年人相比，615岁儿童因频繁的GAS暴露，抗体滴度最高，因此该年龄段儿童的抗体水平要高于成人。抗体升高仅见于GAS感染者，携带者抗体滴度一般不升高220链球菌感染最常用的诊断抗体为抗链球菌溶血素0(anti-streptolysin0,ASO)和抗DNA酶B(DNaseB链球菌溶血素0(streptolysin0,SLO)是GAS产生的一种胆固醇依赖性溶血素。ASO抗体一般于感染1周后开始上升36周后达到最高水平。通常呼吸道GAS感染产生的ASO抗体水平高于皮肤感染的抗体水平。C族链球菌(GroupCStreptoco

12、ccus,GCS)和G族链球菌(GroupGStreptococcus,GGS)也可产生SLO,因此ASC）滴度升高并非GAS感染的特异性检测指标。DNaseB是GAS产生的一种核酸酶，对细菌免疫逃逸至关重要。抗DNaseB抗体滴度一般在感染2周后出现与ASO相比抗DNaseB抗体滴度维持时间更长，6-8周可能仍未达到峰值，且DNaseB是GAS特异性的成分，在GCS和GGS中不存在，所以，对于前驱皮肤感染的确认较ASO更可靠。风湿热患者出现ASO滴度升高的比例一般只占80%85%,故ASO联合使用抗DNaseB抗体有助于确诊，若二者均升高，提示为GAS感染；若ASO升高而抗DNaseB抗体不

13、变，有可能为GAS感染或GCS或GGS感染22J,2.4GAS分子检测2.4.1核酸检测单链化学发光核酸探针法可从咽拭子标本中直接识别GAS特异rRNA序列，与培养法相比，有较好的一致性，可用于GAS感染的初筛，也可用于对咽拭子培养物的批量筛检。基于PCR的方法主要包括环介导等温扩增法和实时荧光定量PCR法，前者特异性和敏感性均可达99%以上23-24,后者尚无可靠评价数据。宏基因组分析主要是基于下一代基因组测序技术，测定样品中的全部病原体序列的方法，与PCR相比，其成本较高，对操作和数据分析要求较高。目前已有报道称，宏基因组分析在重症监护病房（ICU）收治的重症患者及不明原因疫情暴发中对GA

14、S的识别等方面发挥一定作用25基于核酸序列分析的GAS分子分型方法已取代传统的血清分型方法，在分子流行病学研究、暴发溯源调查中发挥重要作用。（1）emm基因分型：通过测序分析编码M蛋白N末端核酸序列多样性对GAS进行分型,与传统M血清分型方法一致，已成为GAS分型的金标准。国际公共数据库中已有260种以上emm基因型26o(2)多位点序列分型(multilocussequencetyping,MLST):犷增GAS7个管家基因的内部片断进行序列比对，并通过不同等位基因的排列组合来确定基因型。目前GAS的MLST数据库已有约超过4000株不同来源的菌株27(3)核心基因组分型(coregenom

15、esequencetyping,egST):利用核心基因组单核昔酸多态性(SNPS)对GAS进行种群结构分析或暴发溯源，可以精准确定菌株克隆谱系。2.4.2质谱检测利用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(matrix-assistedlaserdesorptionionization-timeofflightmassspectrometry,MALDI-TOFMS)进行菌种鉴定具有快速、低成本的特点，但不易直接对临床标本进行检测，需要培养出菌落后鉴定。该方法对GAS鉴定具有较高的特异性，可用于菌落快速筛查鉴定28L3、抗感染治疗及预防原则3.1抗感染治疗及耐药情况抗感染是GAS的主要治疗方法。G

16、AS作为革兰阳性球菌，氏内酰胺类、大环内酯类、林可酰胺类、四环素类、嚏诺酮类、磺胺类、糖肽类等抗菌药物对其均有痛。P-内酰胺类抗菌药物具有安全和价廉的优点，是GAS感染的首选药物，目前未发现对青霉素耐药的GAS290对P-内酰胺类抗菌药物过敏者在国外推荐大环内酯类抗菌药物治疗，但我国GAS对大环内酯类及克林霉素的耐药率一直较高。研究显示，2005年至2008年我国5个城市(北京、上海、重庆、深圳、广州)来源的GAS菌株对阿奇霉素和克林霉素的耐药率分别高达98%和97%30-31,2016年至2018年我国深圳地区GAS对阿奇霉素、克林霉素的耐药率分别为91.5%、90.6%32,均高于北美及部分欧洲国家33-34,且GAS菌株对抗菌药物耐药性及其相关表型在不同年代和/或地区具有很大差别35因此，在