中国儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(完整版).docx

《中国儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(完整版).docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中国儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(完整版).docx（19页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、中国儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(完整版)摘要急性早幼粒细胞白血病(APL)起病凶险，但属于可获得高治愈率的一种疾病，及早和规范诊治是关键。2018年中国儿童APL诊疗规范对规范儿童APL诊治起到了重要作用，然而近年APL的诊断和治疗取得多方面的进展，包括儿童APL,需要更新。为此，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会采用文献证据级别和专家推荐意见相结合的方法，就我国儿童血液肿瘤专科医师关注的临床问题，制定较为详细的中国18岁以下儿童APL的诊疗指南，旨在提高我国儿童APL诊疗的科学性和治愈率。关键词急性早幼粒细胞白血病；儿童；诊断；治疗；指南急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocy

2、ticIeukemialAPL)常以严重的出血倾向为首发表现，导致早期死亡。随着全反式维A酸(all-transretinoicacid,ATRA)和碑剂的广泛应用，APL的预后有了极大改善，治愈率普遍在90%以上。国际上较近期的APL诊疗指南有美国国家综合癌症网络(NCCN)2021APL指南和2019欧洲APL指南，但主要适用于18岁以上的成人患者。2018年发布的中国儿童APL诊疗规范对规范国内儿童APL诊治起到了重要作用，但随着近年出现的新进展，仍有不少值得关注的临床诊疗需要进一步规范并更新认识。为此，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会根据近年国内外关于APL,包括儿童APL的诊疗进展，采

3、用文献证据级别和专家推荐意见相结合的方法，就儿童APL诊疗过程中的一些较常见和重要的临床问题,制定较为详细的中国18岁以下儿童APL的诊疗指南。本指南定义的APL是国际惯例特指的t(15;17)(q22,q21)/PML-RARa阳性的白血病，指南适用于新诊断的18岁以下儿童患者。特点还包括:(1)结合国情，如国际指南推荐用于治疗APL的抗CD33单抗GO,因未在国内上市，本指南省略；属中国特色的药物，如复方黄黛片(RIF),本指南推荐为碑剂的首选药物；(2)以中国医疗工作者发表的儿童APL循证医学研究为首要依据。本指南包括5大部分:(1)疑诊APL及其处理；(2)APL的检查和诊断；(3)临

4、床预后分型；(4)APL的治疗和微小残留病(MRD)监测；(5)支持治疗。最后附国内3个主要的儿童APL多中心协作研究方案供临床医师参考(附件1311、指南制订方法指南编委会以中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员为主，由来自全国各地的儿童血液病学专家组成，共24名。编委会专家组成员根据自身经验并征集临床医师的意见，罗列临床关注的儿童APL诊疗的相关问题，然后就这些问题进行文献复习和专家组讨论。参考文献来自PubMedx中国知网和万方数据库发表日期截至2021年6月。文献按循证级别分为3级，指南编委会根据专家对医学文献的共识度2、结果和评述2.1疑诊APL及其处理2.1.1无需等待确诊，疑诊APL

5、即开始用ATRA,以尽早改善出凝血和降低早期死亡率。儿童ATRA的剂量为2025mg(m2d)(11IC)除了有釜血、感染、肝脾大口/或血常规异常等急性白血病常有的表现外,有以下情况之一属疑诊APL:疑似白血病且伴有突出的出凝血异常表现;血涂片和/或骨髓检查口头报告疑诊FAB-AML-M3白血病。在疑诊APL阶段即开始处理对降低APL的早期死亡率起关键作用。在没有ATRA治疗的年代，APL出凝血异常导致的早期死亡率超过20%1,而单用ATRA或ATRA+三氧化二碑(ATO)诱导治疗，儿童患者的早期死亡率可降至5%1-2因此，疑诊APL即开始用ATRA,虽然是基于历史对照的结论和专家观点，但已成

6、为广泛的共识1,3遗传学检查排除APL后应停用ATRAo2.1.2在APL疑诊阶段用碑剂不是必需，可待确诊后使用(InC)单用ATO诱导，成人和儿童的早期出血死亡率均约为11%4-5,低于没有ATRA治疗的年代,但高于用ATRA治疗的5%1-2,因此单用ATO也有改善出凝血的作用，但不及ATRAo两者联合能否进一步降低早期出血死亡率，尚未见对照研究。近年的治疗方案中，有诱导第1天用ATO/RIF+ATRA6-7,或确诊后才加ATO8;国内三大儿童协作组诊疗方案中国儿童白血病协作组-APL2016(CCLG-APL20161华南儿童癌症协作组-APL2020(SCCCG-APL20201中国儿童

7、抗癌协会协作组-APL2017(CCCG-APL2017)均庵角诊APL才用ATORIFo2019欧洲APL指南也是同样的建议312.2APL的检蛰和诊断APL的检查内容除包括常规的白血病检查项目，还需特别注意出凝血异常的症状、体征和实验室检查以及影像学中枢神经系统（CNS）的检查，遗传学检查是确诊APL的关键。2.2.1APL骨髓细胞形态学检查绝大多数为FAB-AML-M3,也可能是非AML-M3但无论白血病细胞形态是否为AML-M3,如果髓过氧化物酶（MPO）染色强阳性，应注意APL的可能，尽快获取遗传学检查结果以明确诊断，以免延误（11IC）在急性白血病细胞中，APL细胞MPO染色呈强阳

8、性,AML-M2细胞呈中度/中高度阳性,其他类型急性白血病的白血病细胞MPO呈弱阳性或阴性。因此对于MPO强阳性的白血病需注意APL的可能，尽快通过遗传学检查诊断或排除诊断。222检测到t（15;17）（q22;q21）和/或PML-RARa,即可确诊APL,无论细胞形态学是否符合AML-M3,或骨髓白血病细胞比例是否超过20%;初诊患者不适宜行腰椎穿刺脑脊液检查，可通过头颅磁共振成像（MRl）平扫+增强评估有无合并中枢神经系统白血病（CNSL）（mo染色体核型分析、荧光原位杂交技术（FISH）和聚合酶链反应（PCR）方法分别在染色体、DNA和RNA水平检出PML-RARa融合基因，是国内常用

9、的3种方法各有优缺点3,9-10（1染色体核型分析可检出t（15;17）易位，但有时因技术原因、分裂期细胞数少或隐匿性融合基因等而无法检出（2定性和定量PCR方法均能明确检出常见融合位点的PML-RARa（L、S和V型，或称bcr1、bcr3和bcr2）,便于治疗后MRD监测，但对于少数未知融合位点的PML-RARa会检测不出，导致假阴性和漏诊；(3)FISH的优点是探针较长，可覆盖不同融合位点，包括少见位点的PML-RARa,缺点是不能确定融合位点，影响后续MRD监测。包括上述3种遗传学检测方法，任何一种方法检出t(15;17)(q22;q21)和/或PML-RARa都可确诊APL,无论细胞

10、形态学是否符合AML-M3,或骨髓白血病细胞比例是否超过20%9,111为减少漏诊建议同时采用不同方法检测t(15;17)(q22;q21)/PML-RARa,如FISH和PCR。临床上有时会出现PCR阴性但FISH阳性的情况，可能属于少见断裂点的PML-RARa融合基因，建议进一步采用转录组测序技术(RNAseq)检测确定融合位点，作为治疗后MRD检测的标志。关于CNSL的诊断,由于APL患儿原则上需待血液学缓解后进行腰椎穿刺脑脊液检查和鞘内注射化疗药物(见2.5支持治疗部分)，因此影像学检查显得尤为重要。可通过头颅MRI平扫+增强评估有无合并CNSL、颅内出血和脑梗死等；对于难以合作行MR

11、I检查的患儿，可选头颅CT平扫+增强；头颅CT平扫诊断颅内出血较敏感，但诊断CNSL的作用有限。需注意的是，影像学检查缺乏特异性，需结合临床。2.3临床预后分型2.3.1初诊外周血白细胞(WBC)数是预后分型的主要依据,建议按WBC分为非高危(或称标危)和高危两型(InC)以往按Sanz分型分为3型，低危：初诊WBC10109L,血小板计数(PLT)40109L;中危：初诊WBC10109L,PLT10109Lo由于治疗方案的进步，上述低危与中危的预后相似,现多数主张按WBC分为2型2,6-8,12-14,非高危（标危）：初诊WBC10109Lo需强调的是，WBC计数是指ATRA治疗前的WBC

12、e2.3.2在含碑剂的现代方案治疗中，不应将FLT3-ITD阳性APL列为高危（IA）以往用ATRA+化疗方案,FLT3-ITD阳性APL具有高危倾向,而在含ATRA和ATO的方案中，多项研究包括随机对照试验（RCT）显示，FLT3-ITD对预后无影响8,15-19,因此目前一致认为FLT3-ITD阳性APL不属高危3,9基础研究发现，ATO或ATRA+ATO联合，可协同抑制并降解白血病细胞的FLT3-ITD突变蛋白20-22L可能是使FLT3-ITD不再是APL高危因素的重要原因。此外,FLT3-ITD阳性的患者,FLTB-ITD不常规作为MRD监测的指械23,因为复发时可能丢失或获得新的突

13、变，意义有限。2.3.3告并其他遗传学异常，如+8、3q、-5/-5q或-7、WT1、NRAS,KRAS等，不建议作为临床预后分层或高危的依据（IlB）合并+8、3q、-5-5q或-7、WT1、NRAS、KRAS等遗传学异常，多数研究显示对APL预后无影响。MRCAML10/12前瞻性研究（n=607）显示24,APL合并复杂核型等其他遗传学异常对预后无影响，与欧洲APL93和PETHEMA临床研究的结果相似，但仍有待更多的研究。2019欧洲APL指南和专家观点均建议检测到PML-RARa之外的遗传学异常，不需改变预后分型和诱导治疗方案3,9因此除非作为临床研究，临床上可不常规检测这些项目。2

14、.4APL的治疗和MRD监测尽管现代治疗方案使APL的预后明显改善，但如何使治疗更合理，仍存在一些待明确的问题，特别是对于研究相对较少的儿童APL成人的治疗方案是否完全适合于儿童也需验证25J,2.4.1碑剂的治疗地位。无论非高危或高危APL均应在治疗方案中含碑齐MiIB）2019欧洲APL指南建议ATO用于非高危APL的一线治疗和高危患者的二线治疗31然而包括中国在内的前瞻性研究证实4,5,26,ATO或RlF单药均有治疗非高危和高危APL的明显作用。因此本指南建议，无论非高危或高危APL均应将AT0/RIF用于一线治疗。2.4.2在碑剂（AT0/RIF）中，在可获得RIF的医院以及适宜口服

15、药治疗的患者（如口服无困难或无明显消化道出血和腹泻等），首选RIF口服（IA）目前有3篇RCT研究比较RIF和ATO的疗效（2篇成人12,14,1篇儿童2）,和一篇Meta分析27,均显示RIF与ATO的疗效和不良反应相似，而RIF可口服，方便应用，住院天数减少，均支持RIF作为首选.关于ATO,近期报道的儿童APL治疗方案中2,13,19,28,包括CCLG-APL2016和SCCLG-APL2011,齐!量为0.150.16mg（kgd）,与多数的成人治疗剂量相似。成人研究显示，ATo滴注时间1821h与3h比较，对APL细胞的作用主要是增加凋亡，减少分化。儿童患者尚缺乏对照研究，SCCLG-APL2011方案考虑到儿童的依从性，ATO每天静脉滴注12h2;CCLG-APL2016方案每天滴注3h,均可参考。关于RIF,成人报道的剂量为60mg/(kg-d)12,然而总血碑浓度低于ATO的0.16mg(kgd)(0.33molL比0.75molLX在儿童患者，近期报道的剂量有2种。SCCLG-APL2011方案的儿童RIF剂量为135mg(kgd)2fATO0.16mg(kgd)随机对照比较，疗效和不良反应相似，诱导期血碑谷浓度也相似(048molL比0.51mol/L),非高危和高危5年无事件生存率(EFS)