2023妇科恶性肿瘤术后HRT（激素补充治疗）.docx

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1、2023妇科恶性肿瘤术后HRT(激素补充治疗)近些年，妇科恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势，发病年龄也日趋年轻化,大约40%的妇科恶曲中瘤患者在诊断时处于绝经前或围绝经期。妇科恶性肿瘤的治疗一般包括子宫切除术伴或不伴双侧输卵管卵巢切除术(bilateralsalpingo-oophorectomy,BSO)以及放化疗。除此之外,妇科肿瘤学会(SoCietyofGynecologicOncology,SGO)和美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetWOri,NCCN)推荐Lynch综合征、携带BRCA1(breastcancergene)或BRCA2致病

2、性突变的女性，在35-45岁或完成生育后进行预防性降风险手术，这些治疗均有可能导致患者卵巢功能丧失,从而造成医源性绝经，出现如盗汗、潮热、激动易怒、骨质疏松等一系列围绝经期症状，其较自然绝经患者的症状更重，严重影响患者术后生活质量。北美更年期学会(NorthAmericanMenopauseSociety)将由于手术切除或放化疗等治疗手段导致卵巢功能衰竭，而使月经停止的现象定义为医源性绝经。激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)是针对其病因治疗的最为有效方法。但对于激素依赖或激素相关的妇科肿瘤，HRT的安全性，比如是否会导致肿瘤复发、进展以及诱发其他肿瘤的发

3、生仍存有一定的争议。子宫肿瘤术后HRT虽然子宫内膜癌(EndometrialCancer,EC)主要发生于绝经后，但仍有25%的病例发生在绝经前，且5%发生在40岁以下的女性。1983年Bokhman依据临床病理学特征和预后将子宫内膜癌分为两种类型：I型为雌激素依赖型，与肥胖、高血脂、雌激素水平升高相关，包含12级的子宫内膜样癌,发现时多为早期，通常预后较好；口型为非雌激素依赖型，包含3级的子宫内膜样癌和非子宫内膜样肿瘤:如浆液性癌和透明细胞癌）,发现时偏晚期，预后较差。对于早期（FIGOI/U期）EC,现有的数据（包括多项RCT研究和Meta分析）显示小剂量的HRT并不会增加疾病的复发风险，

4、且可有效地缓解更年期症状。而对于晚期EC使用HRT尚缺乏相关的循证医学证据，遂不推荐晚期EC术后患者使用HRT0GOG（GynecologicOncologyGroupStudy）研究小组在一项前瞻性、随机、对照、双盲临床试验中，纳入了1236例接受子宫切除术和双侧卵巢切除术的MI期EC患者，分别采取雌激素替代治疗（EstrogenReplacementTherapy,ERT）和安慰剂,中位随访时间为35.7个月，结果显示在618例ERT中，14例（2.3%）出现疾病复发，而在618例安慰剂组中有12例（1.9%）出现复发。该研究结论认为，ERT对早期EC患者的疾病复发率没有显著影响1L一项包

5、括该试躺口5项观察性研究的Meta分析也显示，在接受ERT治疗的EC术后患者中，EC复发的风险没有显著增加212020年SG。临床实践声明中提到，HRT对于那些有明显更年期症状的早期EC（I-II期）患者是可以接受的，该声明也得到了北美更年期学会的认可。但HRT的使用应该个体化，充分考虑子宫内膜肿瘤的雌激素依赖性、复发风险，以及HRT对年轻女性在心血管保护和总死亡率方面的益处3LNCCN指南(2023年VI版)原文中提到，NCCN研究小组认为对肿瘤复发风险较低的患者进行HRT治疗是合理的，但开始这种治疗应该个体化，并与患者详细讨论。选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenre

6、ceptormodulator,SERMs)可能成为激素替代治疗中具有吸引力的选择。如果术后进行辅助治疗，开始HRT前应有6-12个月的等待期,强烈鼓励参与临床试验4.欧洲女性与男性更年期学会(EuropeanMenopauseandAndropauseSociety,EMAS)和国际妇科肿瘤学会(InternationalGynecologicCancerSociety,IGCS)的共同声明中也提到,对于低级别早期EC的患者可以考虑全身或局部应用雌激素。然而，HRT可能刺激晚期疾病或高危早期肿瘤患者的肿瘤生长，建议采用非激素方法治疗绝经期症状。此外，目前还没有关于HRT对Lynch综合征女性

7、长期安全性数据。对于非典型子宫内膜增生，尽管缺乏数据，但对接受子宫切除术的患者考虑HRT并非不合理的。子宫肉瘤是一种罕见的肿瘤，在所有子宫癌中所占比例不到5%o虽然大多数病例是在绝经后被诊断出来的，也可能发生于年轻女性。最常见的类型是低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤、未分化子宫肉瘤和子宫平滑肌肉瘤。由于这些肿瘤可能是激素依赖性的，应进行雌激素和孕激素受体检测，以指导有关HRT或激素疗法应用于绝经症状治疗以及骨质疏松症防治。但是,目前尚缺少临床试验数据，为激素受体阴性或恶性度不明的平滑肌肿瘤女性提供指导。卵巢癌术后HRT近年来研究发现，卵巢癌(OvarianCancer,OC)术后

8、HRT的安全性高度依赖于肿瘤组织的病理学类型。上皮性卵巢癌(Epithelialovariancancer,EOC)占OC的90%以上，主要包括浆液性癌、子宫内膜样癌、黏液性癌和透明细胞癌等。有相当一部分C)C患者确诊时处于绝经前或围绝经期，并在初始的全面分期术或肿瘤细胞减灭术后可能出现严重的绝经期症状。已有多项随机和观察性研究证实了EOC患者术后应用HRT的安全性，在一些研究中，HRT甚至显著提高了患者的总生存期。在Eeles等一项随机、非盲、对照临床研究中，纳入OC患者包括几乎所有组织病理学类型(其中39%为浆液性，15%为黏液性，11%为透明细胞癌，10%为子宫内膜样癌),随访时间为19

9、.1年，结果显示，接受HRT治疗的EOC患者，比对照组EOC患者的总生存率(P=0.011)和无复发生存率(P=0.032)均有改善(图1)5随后的一项Meta分析纳入了两项RCT研究和四项对照研究，其中419例EoC患者接受HRT,1029例患者未接受HRT,该研究结果显示EoC患者术后进行HRT对总生存期及肿瘤复发无负面影响60Power等纳入了391例非浆液性上皮性OC患者，94例在治疗后接受HRT,263例未接受HRTz研究结果显示，两者的总生存期及无病生存期无显著差别70基于以上数据，EoC患者术后进行HRT相对安全可行，但考虑到低级别浆液性OC和子宫内膜样OC为激素依赖型，目前使用

10、HRT还缺乏数据，应避免使用HRTo在较少类型的卵巢肿瘤中使用HRT的证据较少，因为病例数量较少，因此难以收集基于人群的数据。而对于非上皮性卵巢肿瘤，约占卵巢肿瘤的10%,其中卵巢性索间质肿瘤具有内分泌功能，考虑到这类肿瘤的这一特性，有学者主张避免使用HRTe欧洲更年期协会指南同样不推荐对该人群使用HRT,而是建议采取个体化的治疗方法8Je对于生殖细胞来源的OC患者，因大多数可选择保留生育功能的手术方式，因此出现医源性绝经症状的情况相对较少，HRT使用数据也相对较少。有研究认为生殖细胞肿瘤治疗后的HRT可能不会增加疾病的复发风险10。目前无证据表明这些年轻女性不可以接受HTRe对于交界性卵巢肿

11、瘤(Borderlineovariantumors,BOTs)者使用HRT证据不足。在一项包括150例交界性卵巢肿瘤患者的前瞻性研究中，HRT(仅用雌激素治疗或雌激素和孕酮)对5年总生存率没有显著影响9L然而也有学者认为，交界性OC的病理类型存在很大的异质性,包括浆液性和粘液性肿瘤等。而目前的认知表明，交界性浆液性肿瘤可能是低级别浆液性癌发生、发展的一个阶段。而低级别浆液性OC通常被认为是激素依赖曲中瘤，因此，尽管缺乏证据，但在交界性浆液性肿瘤患者中避免使用HRT可能是明智的。子宫颈癌术后HRT尽管在被新诊断为子宫颈癌的患者中，约40%的患者年龄在45岁以下,但HRT并未得到广泛应用。因为卵巢

12、转移的发生率2%,NCCN指南目前建议绝经前患有宫颈鳞状细胞癌的患者保留卵巢，以预防医源性绝经。Ploch等在一项前瞻性研究中，对120例接受手术或放疗的I-II期子宫颈癌患者进行了研究，在随访5年后，接受HT(ET或EPT)的患者与安慰剂的患者相比，复发率和总生存率没有显著差异11OSGo认为，HRT对子宫颈癌患者是相对安全的，应提供给医源性绝经的子宫颈癌患者。虽然鳞状细胞癌是最常见的子宫颈癌，腺癌少见，仅占15%,但有一些证据表明，宫颈腺癌具有雌激素依赖性。Lacey等人一项研究报道了接受雌激素治疗的女性发生宫颈腺癌的风险显著增加。另有一项对照研究发现,外源性雌激素的应用增加了子宫颈腺癌的

13、风险，但没有增加鳞癌的风险。该研究纳入了124例子宫颈腺癌患者、139例宫颈嶙癌患者和307例健康对照，结果显示，HRT的使用与宫颈腺癌发病风险显著增加有关(OR=2.1),而与鳞癌无关(OR=0.85)12预防性降风险手术后HRT1.ynch综合征(Lynchsyndrome,LS)又称遗传性非息肉性结直肠癌(Hereditarynon-polyposiscoloncancer,HNPCC),是一种常染色体显性遗传性疾病，是人类较为常见的遗传性癌症易感综合征之一。国内外各大指南认为，预防性子宫切除术加BSO可显著降低LS患者后期EC的发生率。BCRA作为乳腺癌易感基因，其突变大大增加了卵巢癌

14、的发生率，对于BRCA1和BRCA2致病性突变携带者，40岁后卵巢癌患病风险逐渐增加，50岁时卵巢癌发病风险分别达到20%和3%70岁以下的BRCA1、BRCA2突变携带者，卵巢癌患病风险分别为39%46%和10%27%o已有多项研究证实，降风险的输卵管-卵巢切除术(risk-reducingSalpingo-Oophorectomy,RRSO)是目前降低卵巢癌风险最有效的方法，实施RRSO可降低卵巢癌发病率70%85%,并建议BRCA1突变携带者行RRSO的年龄为3540岁、BRCA2突变携带者为40-45岁13然而，无论何种包括切除卵巢的预防性手术，随后的医源性绝经往往会对女性的长期健康、

15、生存和生活质量产生负面影响。目前针对BRCA突变患者RRSO术后应用HRT的数据较少，但现有的研究表明短期使用激素补充治疗似乎是一种安全的选择。KotS叩0UloS等对BRCA基因突变携带者使用HRT后的乳腺癌风险进行了前瞻性研究，该研究纳入了872例BRCA1基因突变携带者，均接受了卵巢切除术，术后随访约7.6年，发现HRT与乳腺癌发生风险的增加无关(P=0.89X在该研究使用HRT患者中，有259人(69%)单独使用雌激素，66人(18%)使用雌激素加孕激素，40人(11%)单独使用孕激素。结果显示，与使用雌激素加孕激素的女性相比，单独使用雌激素的女性10年内罹患乳腺癌风险显著降低(12%

16、VS22%;P=0.04),这种效应在45岁之前接受过卵巢切除术的女性中效果更强:9%vs24%P=0.009)140妇科恶性肿瘤患者子宫切除术后可选择单独使用雌激素，但对于仍有子宫存在的患者的HRT持续时间和最佳治疗组合仍然是未解的问题。当使用全身雌激素治疗时，因为已知无对抗的雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险，必须告知患者需要同时用孕激素保护子宫。在RRSO手术中根据患者的年龄同时切除子宫以简化术后的激素治疗，也是我们需要考虑的问题之一。然而，对于有激素依赖性乳腺癌病史的BRCA突变携带者，由于复发风险增加，应避免使用HRTe对于已经接受过预防性子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术的错配修复突变的女性，可以考虑单独使用雌激素治疗来缓解更年期症状。此外，患有Lynch综合征妇女患其它癌症的风险增加，这些癌症的治疗可能导致过早或提前绝经，但是目前尚缺乏关于这些妇女使用HRT安全性的长期数据.恶性疾病的肿