房室模型的确定及参数计算.ppt

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1、第第4 4章章 房室模型的确定房室模型的确定及参数计算及参数计算第第1节节 房室模型的确定房室模型的确定 药代动力学系通过药代动力学系通过“速率类型速率类型”和和“数学模数学模型与隔室型与隔室”这两大要素来分析药物体内动态规律这两大要素来分析药物体内动态规律的，这里十分重要的问题是要建立一个合适的房的，这里十分重要的问题是要建立一个合适的房室模型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药室模型，亦既房室数的确定问题，同样一组血药浓度资料，房室模型确定不当，将导致错误的结浓度资料，房室模型确定不当，将导致错误的结果。果。一、最佳房室数确定原则一、最佳房室数确定原则1.1.希望测定值能够均匀而随机地分布

2、在拟合曲线希望测定值能够均匀而随机地分布在拟合曲线的两侧。的两侧。2.2.适当地使残差平方和（适当地使残差平方和（S S）或加权残差平方和）或加权残差平方和（SWSW）达到最小。）达到最小。线性数学模型的血药浓度线性数学模型的血药浓度-时间曲线关系式一般为：时间曲线关系式一般为：tjNjjeXtC1)(MiiCS1(C211)(ijtNjjMiieXCitNjjMiiwWeXCSij211)(4-1)i )2=(4-2)(4-3)N为房室数，为房室序数，为房室数，为房室序数，M为采血时间次数，为采血时间次数，xj、j为待定参数，为待定参数，Ct为时刻血药浓度，为时刻血药浓度，Ci为第为第i次取

3、样时的血药浓度实测值，次取样时的血药浓度实测值，为第为第i次取样次取样时的血药浓度的理论计算值，时的血药浓度的理论计算值，S为残差平方和，为残差平方和，Sw为加权残差平方和，为加权残差平方和，Wi为权重系数为权重系数iC1.C-t散点图判断法散点图判断法 iv后血药浓度（后血药浓度（C）对时间（）对时间（t）在半对数坐标纸上）在半对数坐标纸上绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可绘出散点图，由散点图形估计房室数。如各数据点可用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方用一条直线拟合，可初估为一室模型，拟合单指数方程（方程式程（方程式4-4）:C=C0e-kt (4-4)二、确定房室数

4、的具体方法二、确定房室数的具体方法 如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的如图形在一处或两处出现转折，血药浓度呈现先快后慢的衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数衰减曲线，可初估为二室或三室模型，拟合双指数或三指数方程（方程式方程（方程式4-5或或4-6）C=Ae-t+Be-t (4-5)C=Ae-t+Be-t+Ge-t (4-6)为血药浓度，为血药浓度，t为时间，为时间，、在二室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，在三在二室模型中分别为分布速率常数和消除速率常数，在三室模型中分别为快分布相和慢分布相速率常数。室模型中分别为快分布相和慢分布相速率常数。为三室模型消

5、除相为三室模型消除相速率常数。速率常数。、B、G为为、和和 相延伸线在纵轴的截距。相延伸线在纵轴的截距。e为自然对数的底为自然对数的底(1+1/n)n 的极限的极限)()(0katktaaeeVkkFXkCtktteBABeAeC 血管外给药血管外给药后的房室模型可根据后的房室模型可根据 C-T曲线中吸收曲线中吸收后相的曲线形状加以估计后相的曲线形状加以估计，如吸收后相曲线为一直线，则可如吸收后相曲线为一直线，则可估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式估计属于口服一室模型，拟合双指数方程（方程式4-7）。）。如吸收后相的曲线形状表现为先快后慢的衰减曲如吸收后相的曲线形状表现为先快后慢的衰

6、减曲线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式（方程线，则可估计属于口服二室模型，拟合三指数方程式（方程式式4-8）。）。（4-8）（4-7）应注意的是，一个静脉注射为二室模应注意的是，一个静脉注射为二室模型的药物，如果分布速率并不十分快，其型的药物，如果分布速率并不十分快，其口服吸收曲线可能表现为口服一室模型，口服吸收曲线可能表现为口服一室模型，这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；这是因为缓慢的分布相为吸收相所掩盖；如该药分布十分迅速，则可表现为口服二如该药分布十分迅速，则可表现为口服二室模型。室模型。散点图法简单，但比较粗糙，不够准散点图法简单，但比较粗糙，不够准确，需采用以下方法进一

7、步确证。确，需采用以下方法进一步确证。2.2.残差平方和或加权残差平方和判断法残差平方和或加权残差平方和判断法 将将C-T数据分别按一室、二室或三室模型拟合，数据分别按一室、二室或三室模型拟合，求出相应的求出相应的C-T方程式），然后按此方程式计算出不方程式），然后按此方程式计算出不同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与同时间的理论血药浓度，称之为计算值，实测值与计算值之差称为残差，求出计算值之差称为残差，求出S或或Sw和，和，S越小说明计越小说明计算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室算值与实验值契合程度就越高，因此，拟合的房室模型中，模型中，S或或Sw最小者即为所求的房室模型。

8、最小者即为所求的房室模型。例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差例如，以此法算得口服锂盐后按一室和二室拟合的残差平方和分别为平方和分别为0.75和和0.00513，后者比前者小，后者比前者小146倍，说明患倍，说明患者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。者对锂盐的药代动力学具有二室模型特征。在在Sw的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于：的计算中需要对数据进行权重，权重的含义在于：线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换线性动力学中，药代动力学参数的计算常将血药浓度转换为对数浓度后对时间进行直线拟合为对数浓度后对时间进行直线拟合(log C t)，在计算中，在计算中常用

9、最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小，常用最小二乘法，但经转换后的数据残差平方和达最小，不等于原来数据的残差平方和达最小。不等于原来数据的残差平方和达最小。在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相在测得的一组血药浓度数值中，高低浓度相差较大（如相差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，差两个数量级）时，若实验值与计算值残差不经权重，则在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被则在最小二乘法计算过程中，低浓度数据的作用将会被忽视，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分忽视，而实际上低浓度实验数据对曲线的拟合都是十分重要的。由于以上原因，在应用最小二乘法拟合药重要

10、的。由于以上原因，在应用最小二乘法拟合药-时时曲线时，需先对数据进行权重。曲线时，需先对数据进行权重。权重系数的确定权重系数的确定有不同的方法有不同的方法,可采用可采用:1/C 1/C 2 多数文献采用多数文献采用1/C2（浓度倒数的平方）进行（浓度倒数的平方）进行权重。权重。3.拟合优度拟合优度r12值判断法值判断法 根据实验值与计算值按下式求得根据实验值与计算值按下式求得r12，在所，在所拟合的房室模型中，拟合的房室模型中，r12值大的为最佳房室值大的为最佳房室模型。模型。niiNiiiNiiCCCCr12121221)(4-9)4.F测验判断法测验判断法 F F值按下式计算：值按下式计算

11、：SwSw1 1及及SwSw2 2分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和分别为第一种和第二种模型的加权残差平方和dfdf为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目，为自由度，即各自的实验数据点的数目减去参数的数目，iviv一室模型的一室模型的C-TC-T方程式需确方程式需确2 2个参数个参数 (C=C(C=C0 0e-kt)e-kt)iviv二室二室:4:4个参数个参数 (C=Ae(C=Ae-t t+Be+Be-t t)iviv三室三室:6:6个参数个参数 (C=Ae(C=Ae-t t+Be+Be-t t+Ge+Ge-t t)如某实验测得如某实验测得1212个实验数据点，则上述三种模型

12、的个实验数据点，则上述三种模型的dfdf分别为分别为1010、8 8、6 6。如算得的如算得的F F值比相应自由度的界值（显著水平）大，便可认为将值比相应自由度的界值（显著水平）大，便可认为将参数的数目从参数的数目从i i增至增至i+1i+1是有意义的。是有意义的。)(21212221dfdfdfdfdfSSSFwww (4-10)5.AIC 判断法（判断法（Akaikes information criterion）该法首次由日本统计学家赤池弘次（该法首次由日本统计学家赤池弘次（Akaike）提出，）提出，该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（该氏从信息理论出发，提出一种信息标准（infor

13、mation criterion），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学），以便对信息量作出数字上的表达，并用统计学方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故方法确定拟合于一组实验数据的数学方程的参数数目，故称称AIC法。法。Akaike 及及Tanabe 根据随机误差遵从根据随机误差遵从Gaussion分分布的假设，以下列方程式定义布的假设，以下列方程式定义AIC：为实验数据点的数目为实验数据点的数目为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（为拟合的房室模型的相应数学方程式中参数数目（P=2nP=2n，n n为房室数）为房室数）ReRe为加权残差平方和（与方程式为加权残差平方和

14、（与方程式4-34-3中中SwSw含义相同）含义相同）AIC=NRe+2P （4-11）在拟合的房室模型中，在拟合的房室模型中，AIC小为好，小为好，AIC最最小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的小的数学方程式被认为是对血药浓度时程的最佳表达，这种统计学方法谓之最低最佳表达，这种统计学方法谓之最低AIC测测定（定（minimum AIC estimation，MAICE）。）。对于对于MAICE来说，不要求进行测验及显著来说，不要求进行测验及显著水平测定。如按水平测定。如按Re及及AIC判断结果不一致，判断结果不一致，而而Re相差不大时，以相差不大时，以AIC为判定标准。为判定标准。6.其他

15、其他 多数药物属于二室模型其速率常数具有下列特征：多数药物属于二室模型其速率常数具有下列特征：且相差较大，且相差较大，k12、k21、ke（药物自中央室消除的一级速率常数）均为（药物自中央室消除的一级速率常数）均为正值，正值，k12+k21 20ke。如如 或或 =，可视为一室模型加以处理。属于前者的，可视为一室模型加以处理。属于前者的药物，向组织的分布相当迅速，分布相比消除相快得多，药物，向组织的分布相当迅速，分布相比消除相快得多，以致在药动学处理中，分布相可以忽略。属于后者的药物，以致在药动学处理中，分布相可以忽略。属于后者的药物，分布相和消除相速率几乎相等，故可认为药物在机体内瞬分布相和

16、消除相速率几乎相等，故可认为药物在机体内瞬即达平衡，因而也可作一室处理。即达平衡，因而也可作一室处理。一般来说，当一般来说，当k12+k2120ke，二室模型可作一室处理。，二室模型可作一室处理。三、举例三、举例 1.石吊兰素石吊兰素 表表4-1及图及图4-1分别为石吊兰素给大鼠静脉注分别为石吊兰素给大鼠静脉注射后的血药浓度及药射后的血药浓度及药-时曲线，由图可知，血药时曲线，由图可知，血药浓度初期下降很快，后期下降缓慢，曲线在浓度初期下降很快，后期下降缓慢，曲线在30分钟有一转折，故可认为该药的药分钟有一转折，故可认为该药的药-时曲线可能时曲线可能为符合方程式为符合方程式4-5的双指数衰减曲线，其药的双指数衰减曲线，其药-时资时资料可按二室开放模型处料可按二室开放模型处 表表4-1 4-1 大鼠尾静脉注射石吊兰素大鼠尾静脉注射石吊兰素15mg.Kg15mg.Kg-1-1后的血浆药物浓度后的血浆药物浓度 t（min）0510153045 60 90c（g.ml-1）411.92198.73161.48122.1583.6465.1949.8426.28图图4-1 大鼠静脉注射石吊兰素后