胰岛素类似物的临床方案讲义.ppt

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1、目目 录录预混胰岛素类似物的优势及应用预混胰岛素类似物的优势及应用234基础胰岛素类似物的优势及应用基础胰岛素类似物的优势及应用1胰岛素的发展胰岛素的发展餐时胰岛素类似物的优势及应用餐时胰岛素类似物的优势及应用5 中国糖尿病的特点及对策中国糖尿病的特点及对策人胰岛素动物胰岛素胰岛素类似物解决免疫原性问题解决免疫原性问题解决模拟生理的问题解决模拟生理的问题胰岛素发展史上的两次革命胰岛素发展史上的两次革命生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式决定了外源提供的胰岛素形式4:0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:

2、008:00时间基础胰岛素餐时胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌目前人胰岛素制剂目前人胰岛素制剂不能很好模拟生理性胰岛素分泌不能很好模拟生理性胰岛素分泌生理胰岛素作用模式预混人胰岛素30R短效人胰岛素NPH 生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式:餐时相关的胰岛素峰值基础胰岛素短效人胰岛素起效慢，峰值延迟，造成：需提前30分钟注射、餐后血糖控制欠佳、下一餐前低血糖中效人胰岛素（NPH）体内变异性大，有峰值，造成：容易出现低血糖预混人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌，但它具有短效人及中效人胰岛素的不足胰岛素类似物弥补了人胰岛素制剂的胰岛素类似物弥补了人胰岛素制剂的不足不足,更好模拟生理性胰岛素分泌更好

3、模拟生理性胰岛素分泌速效（餐时）胰岛素类似物诺和锐诺和锐 长效（基础）胰岛素类似物诺和平诺和平 预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐30 Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor 1995;5:1-8.ssssssA-chainB-chainA1B1A21B30:自身分泌胰岛素的保留氨基酸自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸在人胰岛素结构上进行氨基酸的在人胰岛素结构上进行氨基酸的修饰构成了胰岛素类似物修饰构成了胰岛素类似物胰岛素类似物的分子安全性胰岛素类似物的分子安全性与受体有关与受体有关在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度 胰岛素胰岛素

4、胰岛素受体代谢效应代谢效应（例如：葡萄糖摄取）（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）（例如：细胞增殖）IGF-I受体胰岛素类似物与IGF-I、胰岛素受体的相互作用应与人胰岛素相似才安全诺和诺德研发的类似物是安全的诺和诺德研发的类似物是安全的诺和诺德所有研发的候选胰岛素类似物诺和诺德所有研发的候选胰岛素类似物必须显示必须显示:从胰岛素受体迅速解离低IGF-I受体亲和力平衡IGF-I受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素诺和平诺和平、诺和锐、诺和锐的分子安全性高的分子安全性高长期使用安全长期使用安全P Kurtzhals P,et al.Diabetes 2000

5、;49:999与人胰岛素比，诺和平、诺和锐 促有丝分裂潜力小胰岛素受体亲和力胰岛素受体分离速率IGF-I受体亲和力IGF-IR/IR亲和力比值促有丝分裂潜力人胰岛素1001001001100赖脯胰岛素841001561.966诺和锐9281810.958诺和平18204160.911甘精胰岛素861526417.5783目目 录录预混胰岛素类似物的优势及应用预混胰岛素类似物的优势及应用234基础胰岛素类似物的优势及应用基础胰岛素类似物的优势及应用1胰岛素的发展胰岛素的发展餐时胰岛素类似物的优势及应用餐时胰岛素类似物的优势及应用5 中国糖尿病的特点及对策中国糖尿病的特点及对策ProThrglyT

6、yrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp餐时胰岛素类似物餐时胰岛素类似物诺和锐诺和锐 的的化学结构化学结构门冬胰岛素(诺和锐）是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低B28皮下组织皮下组织mol/l扩散扩散毛细血管膜毛细血管膜Brange J,et al.Diabetes Care 1990;13:9

7、23胰岛素的起效速度受皮下注射后胰岛素的起效速度受皮下注射后解聚速度的影响解聚速度的影响速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物诺和锐诺和锐解聚和吸收速度快解聚和吸收速度快 Brange J,et al.Diabetes Care.1990;13:923-954.峰时=40-50 min峰时=80-120 min常规人胰岛素门冬胰岛素(诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜皮下组织皮下组织诺和锐诺和锐更好地模拟餐时胰岛素分泌更好地模拟餐时胰岛素分泌Polonsky et al.J Clin Invest 1988;81(2):442-8Lindholm A et al.Clin Pharmacokinet 20

8、01;49(9):641-649早餐晚餐午餐NPH正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐01020304050607009:00 12:00 15:00 18:00 21:00 24:00 03:00 06:00胰岛素(mU/l)(时间时间)06:00诺和锐诺和锐较人胰岛素餐后血糖增幅较人胰岛素餐后血糖增幅显著降低显著降低Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-770 Raskin et al.Diabetes Care 2000;23:583-588餐后血糖增幅餐后血糖增幅(mmol/l)诺和锐诺和锐+NPH可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素+NPH欧洲试验欧

9、洲试验 n=1070北美试验北美试验 n=8821型糖尿病型糖尿病1.81.61.41.21.00.80.60.40.20P0.0001P0.0592%68%诺和锐诺和锐的低血糖发生率更低的低血糖发生率更低S.R.Heller et al.Diabetic Med 2004;21(7):769775.诺和锐诺和锐+NPHHI+NPH72%35.838.22.700.80低血糖事件发生率低血糖事件发生率(次数次数/患者患者/年年)P=0.0013.02.01.00夜间夜间重度夜间低血糖事件重度夜间低血糖事件全天全天P0.05低血糖事件发生率低血糖事件发生率(次数次数/患者患者/年年)403938

10、3736350轻度低血糖事件轻度低血糖事件诺和锐诺和锐紧邻餐时或餐后立即注射紧邻餐时或餐后立即注射灵活方便灵活方便诺和锐无需进餐等待诺和锐R诺和锐诺和锐的临床应用优势的临床应用优势2008年年4月，获得中国月，获得中国SFDA批准的批准的2岁以上儿童适应症岁以上儿童适应症诺和锐诺和锐：FDA批准的批准的第一个泵用胰岛素类似物第一个泵用胰岛素类似物诺和锐诺和锐：有效的：有效的基础基础+餐时胰岛素强化治疗用药餐时胰岛素强化治疗用药诺和锐诺和锐常用治疗方案常用治疗方案 胰岛素泵中使用 基础餐时强化治疗潘长玉主译.Joslin糖尿病学 北京：人民卫生出版社，2005.5.P684诺和锐诺和锐联合诺和平

11、联合诺和平基础基础+餐时胰岛素治疗餐时胰岛素治疗早餐午餐晚餐示意图诺和平诺和锐睡前一针诺和平剂量分配：剂量分配：早餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐全天总量的20%午餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐全天总量的20%晚餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐全天总量的20%睡前 诺和平全天总量的40%起始剂量：起始剂量：未应用过胰岛素治疗：0.5U/公斤体重/天正在应用其它胰岛素治疗方案者，全天胰岛素总量不变诺和锐诺和锐是餐时胰岛素的优选是餐时胰岛素的优选 更有效的控制餐后血糖 降低心血管事件发生风险 无需进餐等待 更安全 降低低血糖发生风险 SFDA唯一批准的可用于妊娠妊娠合并糖尿病的胰岛素类似物 FD

12、A/SFDA批准2岁以上儿童儿童适应症 FDA批准的第1个泵用泵用胰岛素与人胰岛素相比，诺和锐与人胰岛素相比，诺和锐 目目 录录预混胰岛素类似物的优势及应用预混胰岛素类似物的优势及应用234基础胰岛素类似物的优势及应用基础胰岛素类似物的优势及应用1胰岛素的发展胰岛素的发展餐时胰岛素类似物的优势及应用餐时胰岛素类似物的优势及应用5 中国糖尿病的特点及对策中国糖尿病的特点及对策 预混胰岛素比基础胰岛素更容易预混胰岛素比基础胰岛素更容易长期维持血糖控制长期维持血糖控制E.Eldrup,et al.EASD 2008.poster number 998*P值均值均 0.05n=192n=429100%

13、80%60%40%20%0%维持初始治疗的患者比例维持初始治疗的患者比例预混胰岛素初始治疗组预混胰岛素初始治疗组基础胰岛素初始治疗组基础胰岛素初始治疗组90%92%60%66%住院患者住院患者门诊患者门诊患者 单用基础胰岛素无法长期控制血糖单用基础胰岛素无法长期控制血糖基础组3年内81.6%的患者需要增加餐时胰岛素加用第二种胰岛素患者比例%预混组餐时组基础组P值 第1年8.94.217.90.001 第3年67.773.681.60.002Holman et al.NEJM 2009;361:1736-47中午增加餐时胰岛素睡前增加基础胰岛素三餐前增加餐时胰岛素调整方案国际指南的推荐国际指南的

14、推荐对于基础胰岛素血糖控制不佳的患者需要转换胰岛素转换为预混胰岛素或基础转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素餐时胰岛素IDF:高HbA1c患者需强化治疗 由基础胰岛素转换为预混胰岛素基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗EASD:高HbA1c患者需强化治疗 由基础胰岛素转换为预混胰岛素基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗AACE:高HbA1c患者需强化治疗 由基础胰岛素转换为预混胰岛素基础胰岛素转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐30的组成的组成vs人胰岛素人胰岛素30R30%NPH预混人胰岛素30R30%精蛋白门冬胰岛素可溶性

15、门冬胰岛素（诺和锐）预混混悬液30%可溶性人胰岛素诺和锐30预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐30更好控制餐后血糖，低血糖发生率更低更好控制餐后血糖，低血糖发生率更低McSorley PT et al.Clin Ther.2002;24(4):530-9速效部分回落更快速效部分回落更快与中效部分叠加更少与中效部分叠加更少低血糖低血糖发生率更低发生率更低峰值更高峰值更高更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖起效更快起效更快紧邻餐时注射紧邻餐时注射0.01 严重低血糖严重低血糖(事事件件/患者患者/年年)HbA1c(%)0 0-4-3-2-1010.5INITIATE YangPREFER P

16、RESENT中国中国0.13 0.003IMPROVE中国中国2.5预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物诺和锐诺和锐30 有效、安全地实现血糖达标有效、安全地实现血糖达标2.81.22.042.82显著降低HbA1c同时极少发生重度低血糖与其他预混胰岛素相比与其他预混胰岛素相比诺和锐诺和锐30 BID更好降低更好降低PBG增幅增幅Hermansen et al.Diabetes Care 2002;25:8838 血糖增幅0 5 h(mmol/LXh)*p 0.05*p 0.0010131415161718192021赖脯胰岛素25/75诺和锐30预混人胰岛素 10%*17%*由基础胰岛素转为诺和锐由基础胰岛素转为诺和锐30 BID可进一步降低可进一步降低HbA1c Gumprecht et al.Int J Clin Pract 2009,63(6):966-972*p0.0001基线时24周HbA1c(%)-1.72%*-1.64%*-1.83%*9.117.398.97 7.349.31 7.48IMPROVE研究：研究：诺和锐30BID诺和锐30QD诺和锐诺和锐30 TID增加血糖