钙通道阻滞药.ppt

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1、定义 一类能在通道水平上选择性地阻滞一类能在通道水平上选择性地阻滞CaCa2+2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，从而降低细胞内从而降低细胞内CaCa2+2+浓度的药物浓度的药物 电压依赖电压依赖钙通道阻滞药主要作用于钙通道阻滞药主要作用于L型型各亚型钙通道激活各亚型钙通道激活电压、开放持续时电压、开放持续时间、失活快慢不一间、失活快慢不一样，分布组织及功样，分布组织及功能不一样能不一样有静息、开放、失活有静息、开放、失活三种状态三种状态n至少含有至少含有三种三种不同类型的不同类型的结合位点结合位点苯烷胺类药物（苯烷胺类药物（PAAs）结合位点）结合位点L型

2、钙通道由型钙通道由 1、2、和和 等多个亚基所组等多个亚基所组成，其中成，其中 1构成通道本身构成通道本身,，IIIIIIIV6PAA苯烷胺类药物（苯烷胺类药物（PAAPAA）结合位点）结合位点钙通道钙通道 1 1亚单位的分子结构亚单位的分子结构5DHPBTZ细胞膜细胞膜钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类n 选择性钙通道阻滞药（选择性钙通道阻滞药（L型通道）型通道）I 类类 苯烷胺类（苯烷胺类（PAAs）维拉帕米维拉帕米(verapamil，Ver)II 类类 二氢吡啶类（二氢吡啶类（DHPs）硝苯地平）硝苯地平(nifedipine，Nif)III类类 地尔硫卓类（地尔硫卓类（BTZs）地尔硫

3、卓）地尔硫卓(diltiazem，Dil)n 非选择性钙拮抗药非选择性钙拮抗药 IV 类类 氟桂利嗪类氟桂利嗪类 氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine)V 类类 普尼拉明类普尼拉明类 普尼拉明普尼拉明(prenylamine)VI 类类 其他其他 哌克昔林哌克昔林(perhexiline)(A=0,I=1)(A=1,I=1)(A=1,I=0)AIA:激活门，激活门，I：失活门：失活门NifVerDil复极化复极化电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统电压依赖性钙通道的三种状态及双重门控系统不同的钙通道阻滞药不同的钙通道阻滞药对不同功能态的钙通对不同功能态的钙通道亲和力不一样道亲和力不一样

4、调制受体模型调制受体模型与激活态结合，使通道向失与激活态结合，使通道向失活态转化活态转化与失活态、静息态结合，阻与失活态、静息态结合，阻滞向激活态转化滞向激活态转化1.1.阻滞作用与通道的状态和药物的理化性质有关阻滞作用与通道的状态和药物的理化性质有关 疏水性疏水性DHPsDHPs对三种状态通道都有亲和力；对三种状态通道都有亲和力；亲水性亲水性PAAsPAAs、BTZsBTZs对开放、失活态通道有亲和力（对开放、失活态通道有亲和力（进入细胞内进入细胞内）2.2.频率依赖性（频率依赖性（PAAsPAAs、BTZsBTZs）通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正相关，故治疗频率较高的通道开放的频率与药

5、物的阻滞作用呈正相关，故治疗频率较高的 室上性心动过速作用强于频率较低的室上性心动过速室上性心动过速作用强于频率较低的室上性心动过速3.3.组织选择性：组织选择性：PAAs PAAs 动脉动脉心脏；心脏；DHPs DHPs 动脉动脉 心脏；心脏；BTZs BTZs 动脉心脏动脉心脏4.4.受体间存在相互影响受体间存在相互影响 DHPsDHPs受体受体/BTZs/BTZs受体各被药物占领后，提高另一方对药物的受体各被药物占领后，提高另一方对药物的 亲和力。亲和力。PAAsPAAs受体被占领后，减弱另二类受体对药物的亲和受体被占领后，减弱另二类受体对药物的亲和 力，反之，另二类受体被占领，也将减弱

6、力，反之，另二类受体被占领，也将减弱 PAAsPAAs受体对药的亲受体对药的亲 和力。和力。抵消抵消 维拉帕米维拉帕米地尔硫卓类地尔硫卓类硝苯地平硝苯地平钙通道阻滞药药理作用钙通道阻滞药药理作用4相自发除极速率相自发除极速率,窦房结自律性窦房结自律性,心率心率0相除极相除极-房室结传导房室结传导,ERP:用于室上性用于室上性 心动过速心动过速 （整体与离体的区别）（整体与离体的区别）扩血管扩血管交感交感N活性活性-心率和传递心率和传递 抵消抵消 维拉帕米维拉帕米地尔硫卓类地尔硫卓类硝苯地平硝苯地平心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞内胞内Ca2+（钙超载）（钙超载）激活磷脂酶、激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白酶

7、、ATP酶等酶等心肌细胞坏死心肌细胞坏死(3)保护心肌缺血保护心肌缺血(4)抗心肌肥厚抗心肌肥厚 细胞内，内皮素，内皮素-1，儿茶酚胺），儿茶酚胺）心肌组织增生心肌组织增生 左室肥厚左室肥厚钙通道钙通道阻滞药阻滞药2.对平滑肌的作用对平滑肌的作用（1）松弛血管平滑肌，舒张血管）松弛血管平滑肌，舒张血管 特点：舒张小动脉舒张小动脉 静脉；对静脉；对痉挛血管作用更强；痉挛血管作用更强；对冠脉较敏感，对脑血管也敏感。对冠脉较敏感，对脑血管也敏感。硝苯地平硝苯地平维拉帕米维拉帕米地尔硫卓类地尔硫卓类 (2)松弛其他平滑肌：支气管、胃肠道、输尿管及子宫松弛其他平滑肌：支气管、胃肠道、输尿管及子宫 平滑肌

8、。平滑肌。3.抗动脉粥样硬化的作用抗动脉粥样硬化的作用l 减轻减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害超载引起的动脉壁损害l 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质 合成，增合成，增 加血管顺应性，加血管顺应性，l 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。l硝苯地平降低细胞内胆固醇硝苯地平降低细胞内胆固醇-溶血溶血激活磷脂酶使磷脂降解激活磷脂酶使磷脂降解-破坏破坏膜的结构膜的结构n心血管系统疾病心血管系统疾病l 防治心绞痛防治心绞痛 变异型变异型 （劳累型劳累型 （）不稳定型不稳定型 （三类均有效，三类均有效，首选硝苯地平首选硝苯地平Ver DilVer，Di

9、ll抗高血压抗高血压 优点优点 严重高血压严重高血压-轻、中度高血压轻、中度高血压-Ver、Dil，扩管强度：，扩管强度：nif Ver DilVerapamil（首选）（首选）Diltiazem选择性扩张小动脉，不减少心排血量选择性扩张小动脉，不减少心排血量扩张重要脏器的血管，增加血流量扩张重要脏器的血管，增加血流量可预防和逆转心肌血管平滑肌肥厚可预防和逆转心肌血管平滑肌肥厚对血脂、血糖、尿酸及电解质无不良影响对血脂、血糖、尿酸及电解质无不良影响l治疗心肌梗死治疗心肌梗死 diltiazem 和和verapamill治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或当充血性心

10、力衰竭合并心绞痛或 高血压时，可应用钙通道阻滞药。高血压时，可应用钙通道阻滞药。l 治疗肥厚型心肌病治疗肥厚型心肌病 l 抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 n其他系统疾病其他系统疾病一般不良反应：一般不良反应：面红，头痛，恶心，水肿，便秘面红，头痛，恶心，水肿，便秘 等，扩血管所致。等，扩血管所致。严重不良反应：严重不良反应：1）体位性低血压，扩血管所致）体位性低血压，扩血管所致 2）心脏抑制：房室传导阻滞，心动过缓，负）心脏抑制：房室传导阻滞，心动过缓，负 性肌力性肌力-加重心衰加重心衰 3）硝苯地平：扩血管）硝苯地平：扩血管反射性心率反射性心率诱发诱发 心绞痛心绞痛阻滞钙通道阻滞钙通道-扩张血

11、管、抑制心肌引起扩张血管、抑制心肌引起 选择作用于血管的钙通道阻滞药选择作用于血管的钙通道阻滞药 硝苯地平硝苯地平(nifedipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimodipine)减慢心率的钙通道阻滞药减慢心率的钙通道阻滞药 维拉帕米维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓及地尔硫卓(diltiazem)其他钙通道阻滞药：其他钙通道阻滞药：桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂和氟桂利嗪利嗪(flunarizine)盐酸地尔硫卓片特点：特点：亲脂性大，亲脂性大，对对脑血管脑血管选择性高，选择性高，扩脑血管作扩脑血管作用用强强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生率低不良反应的发生率低1.负性频率负性频率2.负性肌力负性肌力3.P-R间期间期 负性传导负性传导4.扩张外周血管、冠状动脉扩张外周血管、冠状动脉5.减缓肿瘤细胞对某些药物的耐药性减缓肿瘤细胞对某些药物的耐药性 常用钙通道阻滞剂对心血管作用比较（常用钙通道阻滞剂对心血管作用比较（P252表表21-2）