心肌细胞钙信号和兴奋收缩耦联.ppt

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1、心肌细胞钙信号和兴奋收缩耦联 Ca2+信号（信号（Ca2+signals）调控着细胞内许多重）调控着细胞内许多重要的功能。要的功能。短期效应如细胞电兴奋、收缩和分泌功能；短期效应如细胞电兴奋、收缩和分泌功能；长期效应如细胞转录、增殖和分化以及死亡。长期效应如细胞转录、增殖和分化以及死亡。第一节第一节 细胞内钙信号概述细胞内钙信号概述一、一、Ca2+在人体内的含量及分布在人体内的含量及分布 99%存在于骨骼和牙齿存在于骨骼和牙齿 分布于血浆和组织细胞内的钙不到人体钙的分布于血浆和组织细胞内的钙不到人体钙的1%细胞外：游离细胞外：游离Ca2+浓度约浓度约12mmol/L 细胞内：细胞核细胞内：细胞

2、核 50%线粒体线粒体 30，浓度为，浓度为0.6 mmol/L 内质网内质网 14%，约，约0.28 mmoI/L 质膜质膜(外层外层)占占5%，约，约0.1mmol/L 胞浆胞浆Ca2+浓度：浓度：细胞在静止细胞在静止(非激活非激活)状态时，细胞溶质中仅占总状态时，细胞溶质中仅占总钙的钙的0.5%(结合态结合态)或或0.005%(离子态离子态)。胞浆游离。胞浆游离Ca2+浓度约浓度约0.1 mo1/L，远低于细胞外液，亦低，远低于细胞外液，亦低于肌浆网和线粒体内的于肌浆网和线粒体内的Ca2+浓度。浓度。随着细胞的活动，胞浆随着细胞的活动，胞浆Ca2+浓度会发生变化。浓度会发生变化。一、胞内

3、一、胞内Ca2+的来源的来源（一（一)胞外胞外Ca2+进入胞内：进入胞内：电压门控通道电压门控通道 配体门控通道配体门控通道（二）胞内钙库释放（二）胞内钙库释放Ca2+Ip3介导介导 Ryanodine受体介导受体介导 胞内钙在钙库释放过程中的作用胞内钙在钙库释放过程中的作用（三）胞内钙信号的终止（三）胞内钙信号的终止1.质膜质膜Ca2+外排机制外排机制 质膜质膜Ca2+泵泵 质膜质膜Na+/Ca2+交换体交换体2.胞内钙库摄取机制胞内钙库摄取机制二、钙信号单位及局部钙信号二、钙信号单位及局部钙信号 由单个或成组由单个或成组Ca2+通道活化而引起的通道活化而引起的Ca2+释放，构成钙信号的基本

4、单位。释放，构成钙信号的基本单位。钙信号特征：快速升高期与缓慢恢复期。钙信号特征：快速升高期与缓慢恢复期。Ca2+释放通道的开放和关闭与参加数量的释放通道的开放和关闭与参加数量的多少决定了球形多少决定了球形Ca2+信号的波幅。信号的波幅。（一）（一）Ca2+信号基本单位的功能信号基本单位的功能1对细胞内静息钙水平的影响对细胞内静息钙水平的影响 胞浆内静息钙水平由胞浆内静息钙水平由Ca2+进入或排出胞浆进入或排出胞浆间的基本比率决定。间的基本比率决定。2局限化功能局限化功能 Ca2+信号基本单位产生高浓度局限化的信号基本单位产生高浓度局限化的Ca2+爆发，执行非常特殊的信号功能。爆发，执行非常特

5、殊的信号功能。3对离子通道的影响对离子通道的影响（二）细胞钙信号的种类（二）细胞钙信号的种类/表现方式表现方式1钙火花：是细胞内钙的自发的、局限的钙火花：是细胞内钙的自发的、局限的、非传播性增高的现象，由、非传播性增高的现象，由SR上的一簇上的一簇邻近的邻近的RyR自发地释放的自发地释放的Ca2+所形成，反所形成，反映了映了SR的的RyR自发开放的情况。自发开放的情况。2钙夸克：比钙火花更小的、局部的钙钙夸克：比钙火花更小的、局部的钙释放形式，它是目前发现的心肌细胞钙释放形式，它是目前发现的心肌细胞钙信号系统的最小功能性释放单位，它是信号系统的最小功能性释放单位，它是由单个钙释放通道释放出的钙

6、。钙夸克由单个钙释放通道释放出的钙。钙夸克空间上的总和，构成钙火花。空间上的总和，构成钙火花。3钙瞬变：由心肌细胞膜上兴奋冲动到钙瞬变：由心肌细胞膜上兴奋冲动到来时的电除极所诱发的瞬时性钙增高来时的电除极所诱发的瞬时性钙增高(caicium transient)，主要是由肌浆网释，主要是由肌浆网释放的，与正常的收缩功能密切相关，是放的，与正常的收缩功能密切相关，是心肌细胞内正常的钙信号。它与钙波和心肌细胞内正常的钙信号。它与钙波和钙火花不同，只是在兴奋钙火花不同，只是在兴奋-收缩耦联时出收缩耦联时出现钙瞬时性增高。现钙瞬时性增高。4钙波：某些情况下（如病理状态缺血或钙波：某些情况下（如病理状态

7、缺血或细胞内钙负荷增高等）细胞内钙在局部细胞内钙负荷增高等）细胞内钙在局部自发性释放增加并伴以传导的现象自发性释放增加并伴以传导的现象.其特其特点是在激光共聚焦显微镜下可见细胞内点是在激光共聚焦显微镜下可见细胞内钙在某个区域瞬时性增高，并以很快的钙在某个区域瞬时性增高，并以很快的速度在细胞内传播速度在细胞内传播(100um/s)，反映细胞，反映细胞对高钙负荷后的反应。对高钙负荷后的反应。5钙振荡：细胞内钙信号的传播存在时间钙振荡：细胞内钙信号的传播存在时间和空间的组合形式。始发于胞浆中某一和空间的组合形式。始发于胞浆中某一局部的局部的Ca2+跃升，可以一种反复瞬变的跃升，可以一种反复瞬变的方式

8、在细胞中传递，称钙振荡方式在细胞中传递，称钙振荡(calcium osillation)。三、钙测定三、钙测定（一）整体水平上（如血清（一）整体水平上（如血清/尿钙的测定）尿钙的测定）滴定法、比色法、火焰法、离子选择电滴定法、比色法、火焰法、离子选择电极法、极法、活化分析法、活化分析法、45Ca放射性同位素放射性同位素示踪法、示踪法、（二）细胞内钙的测定（二）细胞内钙的测定 单细胞电生理（膜片钳技术），荧光细单细胞电生理（膜片钳技术），荧光细胞钙测量，激光共聚焦扫描显微术胞钙测量，激光共聚焦扫描显微术 第二节、心肌钙转运及其调节第二节、心肌钙转运及其调节一、心肌细胞膜的钙转运系统一、心肌细胞膜

9、的钙转运系统 钙通道：钙通道：Na+/Ca2+交换体和钙泵，互相交换体和钙泵，互相协调，共同维持心肌细胞膜对钙转运的协调，共同维持心肌细胞膜对钙转运的稳定，使胞内稳定，使胞内Ca2+受到精密调控。受到精密调控。（一）钙通道（一）钙通道1.L型钙通道型钙通道 广泛分布于心肌细胞膜上，广泛分布于心肌细胞膜上，T管上含量管上含量最为丰富，是心肌细胞膜的主要钙通道最为丰富，是心肌细胞膜的主要钙通道类型。类型。L型钙通道的开闭主要受膜电位变化的型钙通道的开闭主要受膜电位变化的影响，是电压依赖性钙通道，激活电位影响，是电压依赖性钙通道，激活电位-40-30mV，失活电位，失活电位-20mV。慢钙通道：慢钙

10、通道：L型钙通道开放后持续的时间型钙通道开放后持续的时间长较长，激活占时长较长，激活占时2030ms，失活更慢（，失活更慢（100300ms）。可与双氢吡啶特异性结合）。可与双氢吡啶特异性结合，也叫双氢吡啶受体（，也叫双氢吡啶受体（DHPR）。）。是是Ca2+内流的单向转运系统，由内流的单向转运系统，由L型钙通道型钙通道内流的内流的Ca2+通过通过CICR机制诱导肌浆网的钙机制诱导肌浆网的钙释放，对兴奋释放，对兴奋-收缩耦联起重要的调节作用收缩耦联起重要的调节作用。（瞬间局部可达到。（瞬间局部可达到100mol/L)。2.T型钙通道型钙通道 T型钙通道主要分布在窦房结细胞和蒲肯型钙通道主要分布

11、在窦房结细胞和蒲肯野纤维膜，其开闭也受膜电位变化的影响野纤维膜，其开闭也受膜电位变化的影响。在较低水平的去极化就可激活，失活迅。在较低水平的去极化就可激活，失活迅速，为快钙通道。钳制电位在速，为快钙通道。钳制电位在-50mV时就时就失活。与起搏功能有关。失活。与起搏功能有关。（二）（二）Na+/Ca2+交换体（交换体（NCX）是钙离子的双向转运系统是钙离子的双向转运系统 转运特点：与转运特点：与Ca2+亲和力低但转运量大。亲和力低但转运量大。转运方式：通过钙外排模式促进心肌的舒转运方式：通过钙外排模式促进心肌的舒张，通过钙内流模式促进心肌收缩。张，通过钙内流模式促进心肌收缩。决定交换方向的主要

12、是膜两侧决定交换方向的主要是膜两侧Na+浓度、浓度、Ca2+浓度和膜电位：浓度和膜电位：当当EmENCX时，钙内流模式（时，钙内流模式（AP最初最初1-3ms、药物作用及病理情况下）。、药物作用及病理情况下）。（三）细胞膜钙泵（三）细胞膜钙泵 是是Ca2+的单向主动转运系统，在的单向主动转运系统，在Ca2+和和Mg2+存在下水解存在下水解ATP，耗能主动将胞浆内，耗能主动将胞浆内Ca2+转运出细胞。与转运出细胞。与Na+/Ca2+交换体相比交换体相比,Ca2+泵与泵与Ca2+亲和力高，但转运量小。亲和力高，但转运量小。（1）心肌开始舒张时，胞浆钙浓度较高）心肌开始舒张时，胞浆钙浓度较高,这时这

13、时主要靠亲和力低、转运量大的主要靠亲和力低、转运量大的Na+/Ca2+交换交换体将胞浆内体将胞浆内Ca2+转运到细胞外；转运到细胞外；（2）随着胞浆）随着胞浆Ca2+浓度的降低，浓度的降低，Na+/Ca2+交交换体的作用减弱，而与换体的作用减弱，而与Ca2+亲和力高的钙泵亲和力高的钙泵继续将胞浆内继续将胞浆内Ca2+转运出心肌，使胞浆游离转运出心肌，使胞浆游离钙恢复到钙恢复到0.1mol/L的水平。的水平。二、心肌肌浆网的钙转运系统 肌浆网通过调节胞浆游离Ca2+在心肌舒缩活动中起关键性调控作用。许多心脏疾患正是由于肌浆网功能的改变而导致心肌兴奋-收缩耦联障碍。（一）钙释放通道（一）钙释放通道

14、 受体门控离子通道。包括受体门控离子通道。包括RyR和和IP3R。1.RyR可与可与ryanodine特异性结合。特异性结合。Ryanodine对肌对肌浆网有双重作用。浆网有双重作用。在低浓度在低浓度nmol/L与释放通道蛋白的高亲和位点相与释放通道蛋白的高亲和位点相结合，将钙释放通道固定于开放状态，促进结合，将钙释放通道固定于开放状态，促进Ca2+的流出；而在高浓度的流出；而在高浓度mol/L时，则与通道蛋白时，则与通道蛋白上的低亲和力位点相结合，使钙释放通道关闭。上的低亲和力位点相结合，使钙释放通道关闭。2.三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）受体）受体 IP3受体介导平滑肌与非肌肉组织的钙释

15、受体介导平滑肌与非肌肉组织的钙释放。放。IP3受体位于肌浆网（内质网）膜，由受体位于肌浆网（内质网）膜，由IP3调节其功能。其信号转导途径由调节其功能。其信号转导途径由G蛋白蛋白偶联受体或受体酪氨酸蛋白激酶激活。偶联受体或受体酪氨酸蛋白激酶激活。虽然心肌细胞内主要的钙释放途径是虽然心肌细胞内主要的钙释放途径是RyR2，但激素调节心肌的收缩性则主，但激素调节心肌的收缩性则主要是通过要是通过IP3受体介导的细胞内钙释放受体介导的细胞内钙释放进行的。进行的。（二）肌浆网钙泵（二）肌浆网钙泵 心肌的舒张则需要将心肌的舒张则需要将Ca2+逆浓度差摄取逆浓度差摄取回肌浆网，由肌浆网上的钙泵（回肌浆网，由肌

16、浆网上的钙泵（Ca2+-ATP酶）耗能完成。酶）耗能完成。肌浆网钙泵分布于肌浆网肌浆网钙泵分布于肌浆网L-SR纵行肌浆纵行肌浆网和网和J-SR的非连接面。有的非连接面。有3个基因编码个基因编码5种亚型种亚型 肌浆网钙泵活性的调节：心肌钙泵受一个肌浆网钙泵活性的调节：心肌钙泵受一个可磷酸化蛋白质可磷酸化蛋白质-受磷蛋白的调节。受磷蛋白的调节。非磷酸化的受磷蛋白与钙泵蛋白结合，抑非磷酸化的受磷蛋白与钙泵蛋白结合，抑制钙泵与制钙泵与Ca2+的亲和力，降低的亲和力，降低ATP酶的活酶的活性；受磷蛋白被磷酸化后可解除对性；受磷蛋白被磷酸化后可解除对SRCa2+泵的抑制而使泵的抑制而使Ca2+泵活动增强。泵活动增强。（三）肌浆网腔内钙结合蛋白（三）肌浆网腔内钙结合蛋白 SR内的钙结合蛋白能与摄入内的钙结合蛋白能与摄入SR内的内的Ca2+结合使之贮存在结合使之贮存在SR腔内，增加腔内，增加SR内的内的Ca2+贮量并避免形成磷酸钙沉淀，对贮量并避免形成磷酸钙沉淀，对SR快速摄取胞质快速摄取胞质Ca2+起重要作用。起重要作用。钙扣压素（集钙蛋白钙扣压素（集钙蛋白,calsequestrin）含量）含量最