中国他汀安全性评价专家共识重点解析.ppt

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1、中国他汀安全性评价专家共识中国他汀安全性评价专家共识重点解析重点解析导读导读他汀因肝酶升高导致的停药或减量会影响患者治疗效果，临床在启用他汀治疗时应尽可能考虑患者情况，选择合适的他汀。为了尽可能降低他汀不良反应发生率，在临床实践中，正确制定安全有效的他汀治疗策略尤为重要。他汀的良好降脂疗效和心血管获益已被指南和大量证据反复证实，但因应用广泛，其安全性也不断被讨论，为了使中国医生正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应，中国他汀类药物安全性评价工作组于近期发表了他汀类药物安全性评价专家共识(下简称“共识”)，阐述了目前他汀类药物的主要安全性问题及其处理对策。本文予以介绍和解读。他汀与肝脏安全性

2、他汀与肝脏安全性虽然2012年美国食品与药物管理局(FDA)推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，然而2013年中国食品药品监督管理总局(CFDA)并未完全赞同FDA的建议。我国约有2000万人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍值得临床医生关注，因此中国医生仍应关注他汀的肝脏安全性，并定期检测肝功能。他汀因肝酶升高导致的停药或减量会影响患者治疗效果，临床在启用他汀治疗时应尽可能考虑患者情况，选择合适的他汀。同时，要特别注意他汀的剂量，2013年的一项荟萃分析入选135项研究、共24万余例患者，针对有

3、临床意义的肝酶升高而进行的网络荟萃分析显示，他汀与肝酶升高存在明确的剂量-反应关系，即转氨酶升高发生风险随着药物剂量增大而增加，而瑞舒伐他汀无此明显趋势CircCardiovascQualOutcomes2013,6(4):390。他汀与肌肉安全性他汀与肌肉安全性共识指出，他汀诱发的横纹肌溶解症呈剂量依赖性，发生风险约为0.04%-0.2%。虽然该类药物的此种不良反应少见，但却直接影响患者的生活质量及预后，且可影响患者是否能长期坚持服用他汀。他汀的肌病发生风险往往发生于合并多种疾病和(或)联合使用多种药物的患者，高龄、多系统疾病、合用多种药物是导致肌病的重要影响因素。临床大部分他汀主要均经过肝

4、脏细胞色素(CY)P450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀血药浓度，可能增加肌病的发生风险，选择药物相互作用少的他汀可能降低肌病发生风险。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀均经CYP4503A4代谢。较晚上市的瑞舒伐他汀90%以原形代谢出体外，并不依赖于CYP3A4代谢，因此可避免由CYP3A4介导的药物相互作用，进一步减少肌病风险，对于那些合并多种疾病服用药物较多的患者是一个较好的选择。他汀与新发糖尿病他汀与新发糖尿病共识指出，他汀会导致新发糖尿病风险轻微增加，其心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比为91，他汀对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。

5、获益大于风险是临床中的他汀治疗原则。他汀与认知功能改变和神经系统损害他汀与认知功能改变和神经系统损害共识认为，他汀相关认知改变较少见且并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后通常会消失。美国国家脂质学会(NLA)建议，他汀对有心血管事件风险者有重要的健康获益，其获益远大于认知功能障碍副作用风险。他汀与肾脏损害他汀与肾脏损害近期国内外权威血脂指南均未提及需关注他汀肾脏安全性，2014年最新发表的NLA他汀安全性共识对他汀安全性做了重要说明，重点关注了他汀肝脏、肌肉等安全性及他汀药物相互作用，同样并未提及须关注他汀肾脏安全性。他汀与急性肾衰竭或肾功能不全他汀与急性肾衰竭或肾功能不

6、全共识指出，他汀不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全，尽管有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害。依据美国FDA不良事件报告系统的数据库资料显示，服用他汀患者出现肾功能衰竭的发生率很低：服用他汀1年的患者中，约有0.3/100万-0.6/100万例发生肾功能衰竭，这项报告中的肾功能衰竭发生率与未服用他汀者相似。美国FDA及新药申请局的数据表明，现有他汀类药物均无明显的肾毒性。他汀对他汀对 CKD CKD 患者的影响患者的影响他汀对慢性肾脏疾病(CKD)患者的肾功能无不良影响，其在CKD人群中使用是安全的，且不同种类他汀在CKD患者肾功能的影响

7、方面无差异。他汀与蛋白尿他汀与蛋白尿共识指出，早在1990年就有服用辛伐他汀引起蛋白尿的病例报道，但很难确定两者间的因果关系。尽管也有报道提及瑞舒伐他汀的应用伴随蛋白尿增加，但经过多项研究反复证实，此种蛋白尿为一过性，延长服用者蛋白尿可消失，即使是大剂量、长期服用瑞舒伐他汀，也不会对肾功能造成损害。他汀引起的尿蛋白应是一种类效应，各他汀间没有明显差异。美国NLA肾脏专家组认为，尚无确凿的证据证实他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。他汀在他汀在 CKD CKD 患者中的应用患者中的应用现有研究显示：他汀可显著减少中度CKD患者的死亡率和心血管事件发生率，但对重度CKD或透析患者不能带来获益或少有

8、获益，对于轻中度CKD估计肾小球滤过率(eGFR)30-90ml/(min1.73mm2)患者，2013改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南明确指出，CKD是冠心病的等危症，均需接受他汀治疗以降低心血管疾病风险、延缓终末期肾病进展。JUPITER研究中伴中度CKD患者亚组分析显示，瑞舒伐他汀20mg平均随访1.9年，相对于安慰剂可显著降低轻中度CKD患者心血管终点事件发生率(图)，且安全性与安慰剂相当，该研究为他汀在中度CKD患者获益和安全性提供了有力证据JAmCollCardiol2010,55(12):1266。图图 伴中度伴中度CKDCKD患者接受瑞舒伐他汀患者接受瑞舒伐他汀20mg

9、20mg治疗显著降低心血管疾病发生风险治疗显著降低心血管疾病发生风险肾功能不全患者的他汀剂量问题肾功能不全患者的他汀剂量问题2013KDIGO指南推荐根据随机对照研究中获益的方案进行他汀剂量的选择，其中，对于轻中度CKD患者，所有他汀均无需调整剂量;对于重度CKD患者，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等均需调整剂量(表)。表中他汀可能并不是在所有国家都可以使用，亚洲国家可能更适合使用比他汀在CKD人群主要临床试验中更小的剂量。请注意瑞舒伐他汀40mg/d不推荐用于未进行肾移植、CKDG1-G2期患者，因为其可能升高不良肾脏事件风险。环孢菌素抑制特定他汀的代谢，导致其血药浓度升高;+：数据基于ALERT研究;#：数据基于4D研究;&：数据基于AURORA研究;：数据基于SHARP研究小结正如共识所指出的，他汀是当今人类应用最为广泛的药物，正确认识和防治他汀相关的不良反应非常重要。他汀所产生的不良反应不仅与个体遗传基因有关，也与患者合并疾病、同时服用的药物(或食物)所产生的相互作用关系密切。为了尽可能降低他汀不良反应发生率，在临床实践中，正确制定安全有效的他汀治疗策略尤为重要。