rAdp53临床应用总结中国组织工程研究杂志.ppt

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1、rAd-p53rAd-p53基因基因(今又生）抗肿瘤今又生）抗肿瘤治疗治疗深圳市赛百诺基因技术有限公司深圳市赛百诺基因技术有限公司 第一个抗肿瘤基因产品第一个抗肿瘤基因产品:国内外市场、意义国内外市场、意义 子公司子公司:基因医院、基因产品中试平台、基因医院、基因产品中试平台、CRO 新产品：新剂型、蛋白新产品：新剂型、蛋白A免疫吸附柱免疫吸附柱 合作合作:国际市场国际市场、国际注册上市国际注册上市、基因医院、科研合作基因医院、科研合作细胞细胞 基因的产物基因的产物 部位、时间部位、时间 相互作用相互作用 信号传导通路信号传导通路DNADNA mRNA蛋白蛋白:完成细胞所有的功能完成细胞所有的

2、功能肿瘤及治疗肿瘤及治疗肿瘤：肿瘤：组织细胞变异组织细胞变异、不可控制的无限侵入性生长不可控制的无限侵入性生长、破坏局部或转移部位的组织器官破坏局部或转移部位的组织器官理想的方法是把所有的肿瘤细胞从人体内彻底的去除理想的方法是把所有的肿瘤细胞从人体内彻底的去除治疗：治疗：常用方法：常用方法：手术、化疗、放疗、其它手术、化疗、放疗、其它副作用、靶向性或特异性、清除副作用、靶向性或特异性、清除进展：进展：早期诊断技术早期诊断技术+普查；普查；完善的治疗方案、联合治疗完善的治疗方案、联合治疗 发现更特异性的治疗方法发现更特异性的治疗方法-靶向性治疗靶向性治疗特异性的治疗方法特异性的治疗方法根据肿瘤细

3、胞和正常细胞的不同设计更特异性的治疗方法根据肿瘤细胞和正常细胞的不同设计更特异性的治疗方法-靶向性治疗方法靶向性治疗方法 主要不同：主要不同：细胞内蛋白增加细胞内蛋白增加癌基因或者癌蛋白癌基因或者癌蛋白细胞内蛋白降低细胞内蛋白降低抑癌基因的突变导致抑癌蛋白失去功能抑癌基因的突变导致抑癌蛋白失去功能癌基因或癌蛋白癌基因或癌蛋白 ：用抑制剂或者单克隆抗体阻止癌蛋白：用抑制剂或者单克隆抗体阻止癌蛋白 的功能、的功能、VaccineVaccine、直、直接阻止癌基因接阻止癌基因 抑癌蛋白功能抑癌蛋白功能 ：外源性补充或者代替抑癌蛋白的功能：外源性补充或者代替抑癌蛋白的功能 基因治疗基因治疗特异性的治疗

4、方法特异性的治疗方法基因治疗基因治疗 代替疗法代替疗法 ：代替缺陷的蛋白功能：代替缺陷的蛋白功能 载体将基因带入细胞载体将基因带入细胞 DNA mRNA DNA mRNA 蛋白蛋白 发挥功能发挥功能 量效关系：转染细胞的百分比量效关系：转染细胞的百分比-效果效果载体将基因带入细胞：载体将基因带入细胞：脂性载体脂性载体 基因枪基因枪 病毒载体：用于基础研究和体内病毒载体：用于基础研究和体内基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗基础研究；基础研究；体外基因改造体外基因改造病毒：病毒：基本结构是核酸（基本结构是核酸（DNADNA或或RNARNA）只有寄生于细胞之内才能存活，所以有非常强的侵入细胞的能力只有

5、寄生于细胞之内才能存活，所以有非常强的侵入细胞的能力 进入细胞后，利用细胞内的酶进行大量繁殖，最终溶解细胞进入细胞后，利用细胞内的酶进行大量繁殖，最终溶解细胞 致病机致病机理理基因治疗基因治疗病毒载体：病毒载体：基因工程改造，去除其致病能力保存它强的侵入细胞的能力基因工程改造，去除其致病能力保存它强的侵入细胞的能力 插入治疗基因，使转入的基因能在细胞内表达为蛋白插入治疗基因，使转入的基因能在细胞内表达为蛋白腺病毒腺病毒基因工程基因工程 rAd-p53rAd-p53去除致病基因去除致病基因P53 P53 基因基因基因治疗基因治疗rAd-p53结构结构:提示它的安全性提示它的安全性P53 P53

6、抗肿瘤功能抗肿瘤功能P53在细胞受到损伤或基因体不稳定时在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高表达增高P53 P53 抗肿瘤功能抗肿瘤功能Cell Cycle Arrest 停止细胞周期停止细胞周期关键性下游基因关键性下游基因P21P53 P21 cdc2cyclinA/BStop Cell CycleP53 P53 抗肿瘤功能抗肿瘤功能Apoptosis 诱导程序化死亡诱导程序化死亡关键性下游基因关键性下游基因 BaxP53 BAX Caspase FamilyMitochodrion Release Cytochrome CApoptosisP53 P53 抗肿瘤功能抗肿瘤功能Inhibi

7、tion of angiogenesis and metastasis抑制血管再生和转移抑制血管再生和转移关键性下游基因关键性下游基因 VEGFP53 P53 抗肿瘤功能抗肿瘤功能Bystander effect 旁观者效应旁观者效应在在P53已转染细胞周围的未转染细胞也发生程序化死亡已转染细胞周围的未转染细胞也发生程序化死亡机制机制:细胞间桥接细胞间桥接/孔道的信号传导孔道的信号传导P53 P53 抗肿瘤功能抗肿瘤功能Sensitize Chemo/Radio Therapy増敏放化疗效果増敏放化疗效果放化疗或其它抗肿瘤治疗放化疗或其它抗肿瘤治疗肿瘤细胞损伤肿瘤细胞损伤诱发诱发P53抗肿瘤作

8、用抗肿瘤作用P53在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高P53 P53 抗肿瘤功能抗肿瘤功能Reverse Chemo/Radio Resistance逆转放化疗抗性逆转放化疗抗性P53 可抑制可抑制MDR1 可抑制放疗性损伤的细胞修复可抑制放疗性损伤的细胞修复,直接导致直接导致 细胞程序化死亡细胞程序化死亡 Molecular Cancer Therapeutics 2:1223-31,2003P53 P53 蛋白的终端功能和直接肿瘤治疗作用：蛋白的终端功能和直接肿瘤治疗作用：停止细胞周期停止细胞周期细胞修复细胞修复 诱导程序化死亡诱导程序化死亡抑制血管

9、再生抑制血管再生旁观者效应旁观者效应肿瘤肿瘤细胞细胞停止生长停止生长改变细胞生物学行为改变细胞生物学行为带瘤长期生存带瘤长期生存肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡肿瘤肿瘤缩小或消失缩小或消失改变残留细胞生物学行为改变残留细胞生物学行为肿瘤细胞供血不足肿瘤细胞供血不足肿瘤细胞停止生长、死亡肿瘤细胞停止生长、死亡肿瘤缩小或消失肿瘤缩小或消失扩大作用面积和效果扩大作用面积和效果周边未转染周边未转染肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡扩大作用面积扩大作用面积P53 P53 抗肿瘤功能抗肿瘤功能P53P53在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高在细胞受到损伤或基因体不稳定时表达增高P53 P53 基因抗肿瘤临床应用基因抗肿瘤

10、临床应用rAd-p53P53 geneDNArAdP53 mRNAP53 蛋白蛋白细胞停止生长细胞停止生长细胞凋亡细胞凋亡 VEGF抑制抑制MDR1旁观者效应旁观者效应抑制血管再生抑制血管再生逆转放化疗抗性逆转放化疗抗性细胞死亡细胞死亡停止生长停止生长生物学行为改变生物学行为改变对放化疗敏感性增加对放化疗敏感性增加rAd-p53抗肿瘤的突出优点抗肿瘤的突出优点 基本生物学机制非常明确基本生物学机制非常明确 多途经多方面抗肿瘤作用多途经多方面抗肿瘤作用 广谱的抗肿瘤作用：广谱的抗肿瘤作用：P53突变突变-肿瘤的发生和发展肿瘤的发生和发展 结构和临床应用结构和临床应用:安全、生活质量安全、生活质量

11、 和其它肿瘤治疗方法的协同作用和其它肿瘤治疗方法的协同作用:逆转抗性、增敏逆转抗性、增敏rAd-p53临床应用总结临床应用总结(2004-2009)消化道肿瘤：肝癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，大肠癌，胆管癌消化道肿瘤：肝癌，胃癌，食道癌，胰腺癌，大肠癌，胆管癌呼吸系统肿瘤：肺癌，喉癌，鼻咽癌，恶性间皮瘤呼吸系统肿瘤：肺癌，喉癌，鼻咽癌，恶性间皮瘤口腔颌面瘤：舌癌，唇癌，下咽癌，牙龈癌，颊癌，上颌窦癌，颌下口腔颌面瘤：舌癌，唇癌，下咽癌，牙龈癌，颊癌，上颌窦癌，颌下 腺癌，口底癌，腮腺癌腺癌，口底癌，腮腺癌内分泌相关肿瘤：甲状腺癌，肾上腺嗜铬细胞瘤内分泌相关肿瘤：甲状腺癌，肾上腺嗜铬细胞瘤女性恶性肿

12、瘤：乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌女性恶性肿瘤：乳腺癌，宫颈癌，卵巢癌男性生殖系统肿瘤男性生殖系统肿瘤:前列腺癌，前列腺癌，泌尿系统肿瘤：膀胱癌，肾癌泌尿系统肿瘤：膀胱癌，肾癌软组织肉瘤：脂肪肉瘤，骨肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，滑膜肉软组织肉瘤：脂肪肉瘤，骨肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，滑膜肉 瘤，恶纤组，恶性神经鞘瘤瘤，恶纤组，恶性神经鞘瘤恶性积液：胸腔积液，腹腔积液，心包腔积液恶性积液：胸腔积液，腹腔积液，心包腔积液中枢神经系统肿瘤：神经胶质瘤，恶性神经母细胞瘤中枢神经系统肿瘤：神经胶质瘤，恶性神经母细胞瘤 皮肤肿瘤：恶性黑色素瘤皮肤肿瘤：恶性黑色素瘤已治疗数万例国内外患者已治疗数万例国内外患者

13、已治疗患者和肿瘤类型已治疗患者和肿瘤类型:rAd-p53临床应用总结临床应用总结(2004-2009)适应症适应症:广谱的抗肿瘤作用广谱的抗肿瘤作用 预防肿瘤：癌前期病变预防肿瘤：癌前期病变rAd-p53临床应用总结临床应用总结(2004-2009)临床给药方法：临床给药方法：1.直接瘤内注射（包括直接瘤内注射（包括CT或或B超引导下的体内实体瘤内超引导下的体内实体瘤内 注射、经内窥镜官腔肿瘤内注射、肿瘤残端瘤内注射）注射、经内窥镜官腔肿瘤内注射、肿瘤残端瘤内注射）2.动脉给药动脉给药3.静脉给药静脉给药4.胸腔或腹腔灌注：用于恶性肿瘤伴胸腹水胸腔或腹腔灌注：用于恶性肿瘤伴胸腹水rAd-p53

14、临床应用总结临床应用总结(2004-2009)联合放疗、化疗、和其它治疗方法联合放疗、化疗、和其它治疗方法 联合治疗时，先开始今又生，联合治疗时，先开始今又生，3天后天后 直接瘤内注射时：直接瘤内注射时：4多（多点、多方向、多层次、多次多（多点、多方向、多层次、多次)、缓慢，增加接触面积、时间和转染机会缓慢，增加接触面积、时间和转染机会治疗间隔：治疗间隔：1次次/3天，天，5-10次次剂量：根据肿瘤大小剂量：根据肿瘤大小/给药途径确定给药途径确定 基本原则基本原则:rAd-p53临床应用总结临床应用总结(2004-2009)剂量：根据肿瘤大小剂量：根据肿瘤大小/给药途径确定给药途径确定直接瘤内

15、注射用药剂量：直接瘤内注射用药剂量：支数支数=肿瘤体积肿瘤体积(cm3)109(细胞数细胞数/cm3)100(感染倍数感染倍数)/1.01012VP =肿瘤体积肿瘤体积(cm3)0.1 计算用量小于计算用量小于1支时采用支时采用1支，支，计算用量超过计算用量超过6支时采用支时采用6支支(单次最高剂量：单次最高剂量：6支支)动脉给药：动脉给药：用药剂量：支数用药剂量：支数=动脉所支配的组织体积动脉所支配的组织体积(cm3)109（细胞数（细胞数 /cm3）100（感（感 染倍数）染倍数）/1.0 1012VP静脉给药：静脉给药：2支支/次次 腔内灌注：腔内灌注：1-4支支/次次,次数根据病情及治

16、疗情况确定，次数根据病情及治疗情况确定，4-6次次 rAd-p53临床应用总结临床应用总结(2004-2009)肿瘤细胞停止生长肿瘤细胞停止生长 肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡 改变细胞生物学行为改变细胞生物学行为P53 导致：导致：疗效：疗效：近期：近期：CR、PR、SD-带瘤生长带瘤生长+细胞分子生物学评价细胞分子生物学评价 远期：远期：OS、PFS、转移率、转移率疗效评价疗效评价rAd-p53临床应用总结临床应用总结(2004-2009)临床效果临床效果:个案报道个案报道病例总结病例总结临床试验临床试验 有效性有效性:安全性：自限性发热安全性：自限性发热rAd-p53临床应用总结临床应用总结(2004-2009)临床效果临床效果:个案报道，病例总结个案报道，病例总结1.彭朝晖。应加强我国基因治疗研究开发和产业化。中华医学杂志，2002，82（9），5782.张珊文，肖绍文，吕有勇.腺病毒介导p53基因对人胃癌细胞热增敏的作用.中华物理医学与康复杂志，2002，24（8）：489-4913.彭朝晖,张晓志.国外重组腺病毒-p53制品对肿瘤基因治疗的临床研究的概况.中华医学杂志,2003，