嗜血细胞综合征.ppt

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1、SIRS/SEPSIS与噬血细胞综合征与噬血细胞综合征 关键词：脓毒症关键词：脓毒症噬血细胞综合征噬血细胞综合征 全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）临床损伤性疾病（包括感染或非感染）因素导致的全身性）临床损伤性疾病（包括感染或非感染）因素导致的全身性炎症反应，而脓毒症（炎症反应，而脓毒症（sepsin）是其中因感染或有高度可疑感染时引起一种）是其中因感染或有高度可疑感染时引起一种极端情况。感染病原体包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等，其临床表现一般极端情况。感染病原体包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等，其临

2、床表现一般认为是机体过度炎症反应或炎症失控所致，并不是细菌或毒素直接作用的结认为是机体过度炎症反应或炎症失控所致，并不是细菌或毒素直接作用的结果。即细菌和毒素仅起到触发脓毒症的作用，病情发展与否及轻重程度完全果。即细菌和毒素仅起到触发脓毒症的作用，病情发展与否及轻重程度完全取决于机体的反应性。由于病情凶险、病死率高、治疗费用高昂且发生率不取决于机体的反应性。由于病情凶险、病死率高、治疗费用高昂且发生率不断增高，脓毒症及相关诊治问题已成为儿童急诊医学关注的重心，该症进一断增高，脓毒症及相关诊治问题已成为儿童急诊医学关注的重心，该症进一步发展可导致严重脓毒症步发展可导致严重脓毒症（severe s

3、epsis,SEPSIS，伴有心血管功能障碍、，伴有心血管功能障碍、急性呼吸窘迫、两个或两个以上心肺外的器官功能障碍急性呼吸窘迫、两个或两个以上心肺外的器官功能障碍）、脓毒性休克和多）、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征（器官功能障碍综合征（Multi-organ dysfunction,MODS），是儿科重症监），是儿科重症监护病房（护病房（PICU）中患儿死亡的常见原因之一。）中患儿死亡的常见原因之一。噬血细胞综合征，（噬血细胞综合征，（hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH）简）简称是一种由多种遗传背景、多种病因刺激致抗原呈递细胞（巨噬血细胞、组称是一

4、种由多种遗传背景、多种病因刺激致抗原呈递细胞（巨噬血细胞、组织细胞）及织细胞）及CD8+T细胞长期及过度活化、细胞因子细胞长期及过度活化、细胞因子“风暴风暴”的免病性炎症过的免病性炎症过程。有程。有CD163（血红蛋白清道夫受体）介导的噬血现象，以活化的巨噬细胞（血红蛋白清道夫受体）介导的噬血现象，以活化的巨噬细胞及组织细胞为标志。临床特点是持续高热，伴肝脾、淋巴结肿大，全血细胞及组织细胞为标志。临床特点是持续高热，伴肝脾、淋巴结肿大，全血细胞减少，严重的肝脏损害，播散性血管内凝血及神经系统受累。减少，严重的肝脏损害，播散性血管内凝血及神经系统受累。HLH的临床表现没有特异性。儿科临床已发现的

5、临床表现没有特异性。儿科临床已发现HLH和和SIRS/SEPSIS的临床表现相似，如发热、贫血、血小板减少症、低纤维蛋白原血症、高甘的临床表现相似，如发热、贫血、血小板减少症、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症在油三酯血症在SEPSIS和和HIL中都存在。很多中都存在。很多HLH患者病情进展为患者病情进展为MODS，这，这在在SEPSIS患者也可见到，因此患者也可见到，因此HLH常被漏诊或误诊为常被漏诊或误诊为SEPSIS。由于。由于HLH病病情进展快、死亡率高，早期正期诊断、立即合理化疗对于挽救病人生命至关情进展快、死亡率高，早期正期诊断、立即合理化疗对于挽救病人生命至关重要。重要。另一方面，

6、很多另一方面，很多SIRS/SEPSIS病人也符合目前病人也符合目前HLH的临床诊断标准，的临床诊断标准，面临接受化疗的风险，那样将进一步抑制病人的免病系统，使现存的感染恶面临接受化疗的风险，那样将进一步抑制病人的免病系统，使现存的感染恶化甚至导致机会性感染。化甚至导致机会性感染。HLH与与SIRS/SEPSIS的临床特点比较的临床特点比较 HLH不是独立的疾病，而是高炎性反应导致的无法控制的无效免疫反应，不是独立的疾病，而是高炎性反应导致的无法控制的无效免疫反应，是一个有相同临床表现和实验室结果的临床综合征。是一个有相同临床表现和实验室结果的临床综合征。2005年美国血液病协会年美国血液病协

7、会HLH组织根据不同类型组织根据不同类型HLH的共性和特异性本质，把的共性和特异性本质，把HLH分为原发性和继发性两大类。原发性与基因缺陷有关，但很多原发分为原发性和继发性两大类。原发性与基因缺陷有关，但很多原发HLH的发生也可由急性感染诱发；继发性的发生也可由急性感染诱发；继发性HLH与感染、恶性肿瘤、自身免疫性或与感染、恶性肿瘤、自身免疫性或代谢性疾病有关，感染是继发性代谢性疾病有关，感染是继发性HLH的常见原因。的常见原因。HLH通常表现为持续不能解释的发热，白细胞减少，肝功能异常，肝脾通常表现为持续不能解释的发热，白细胞减少，肝功能异常，肝脾肿大，低纤维蛋白原血症和肿大，低纤维蛋白原血

8、症和/或高甘油三酯血症，骨髓、脾、淋巴结可见噬血或高甘油三酯血症，骨髓、脾、淋巴结可见噬血细胞现象。儿童患者可以表现为急性暴发性起病或缓慢隐袭性发病细胞现象。儿童患者可以表现为急性暴发性起病或缓慢隐袭性发病 目前目前HLH-2004诊断标准虽被作为一个金标准而广泛应用，但其中很多诊断标准虽被作为一个金标准而广泛应用，但其中很多诊断指标不是特异性的，临床操作性较差并存在争议。诊断指标不是特异性的，临床操作性较差并存在争议。PICU中许多中许多SIRSMODS患者也符合此标准，而不少患者也符合此标准，而不少HLH病例却被漏诊或误诊为病例却被漏诊或误诊为SEPSIS。下。下面我们探讨一下面我们探讨一

9、下 2004HLH的诊断标准：的诊断标准：满足满足A或或B即可诊断即可诊断A发现发现HLH相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断FHL：如如PRFI、UNCl3D、STX11、STXBP2等基因突变等基因突变B下面诊断标准中下面诊断标准中8条符合条符合5条条发热：持续时间发热：持续时间7天，最高体温天，最高体温38.5脾大：肋下脾大：肋下3cm血细胞减少（外周血血细胞减少（外周血3系中大于或等于系中大于或等于2系减少）系减少）血红蛋白血红蛋白90g/L（小于小于4周的婴儿血红蛋白周的婴儿血红蛋白100g/L）血小板血小板10010 9L 中性粒细胞中性粒细

10、胞1.0 10 9L 高甘油三酯和高甘油三酯和/或低纤维蛋白原血症或低纤维蛋白原血症-空腹甘油三酯空腹甘油三酯3.0mmI/L（或（或265mg/dL）-纤维蛋白原纤维蛋白原1.5g/dL骨髓、脾或淋巴结有噬血现象，且没有恶性肿瘤的证据骨髓、脾或淋巴结有噬血现象，且没有恶性肿瘤的证据NK细胞活性降低或完全缺失细胞活性降低或完全缺失铁蛋白铁蛋白500ug/L可溶性可溶性CD25（即（即IL-2受体）受体）2400U/mL 发热、脾大、血细胞减少是发热、脾大、血细胞减少是HLH的主要临床特征、其中发热、脾大见于的主要临床特征、其中发热、脾大见于3/4的病人，血两系减少见于的病人，血两系减少见于1/

11、2的病人。临床出现这些表现应马上想到诊断的病人。临床出现这些表现应马上想到诊断HLH的可能，尤其是对于经积极抗生素治疗后仍发热、病情迅速恶化的患者。的可能，尤其是对于经积极抗生素治疗后仍发热、病情迅速恶化的患者。临床诊断临床诊断HLH需足需足5条标准，条标准，HLH发病初期可能不够发病初期可能不够5条标准，而符合条标准，而符合5条标准的也不一定是条标准的也不一定是HLH。因而诊。因而诊HLH需综合分析临床特征，不把需综合分析临床特征，不把HLH当作当作一个特殊的少见的诊断，而是作为高炎性反应综合征的一种特殊类型或终末一个特殊的少见的诊断，而是作为高炎性反应综合征的一种特殊类型或终末阶段。高炎性

12、反应导致组织损伤，因而有人建议阶段。高炎性反应导致组织损伤，因而有人建议9诊断标准中加入免疫病理诊断标准中加入免疫病理标准，免疫病理证据包括肝损害、凝血病、血细胞减少、出血、中枢神经系标准，免疫病理证据包括肝损害、凝血病、血细胞减少、出血、中枢神经系统异常、进行性呼吸衰竭和肾衰竭等。统异常、进行性呼吸衰竭和肾衰竭等。肝是最容易受损的器官，诊断肝是最容易受损的器官，诊断HLH至少应包括转氨酶升高。因此至少应包括转氨酶升高。因此ICU中中对所有特发性肝衰竭患者应考虑对所有特发性肝衰竭患者应考虑HLH的诊断的诊断9。神经系统症状和体征见于神经系统症状和体征见于30的病例。包括共济失调、激惹、颅神经瘫

13、的病例。包括共济失调、激惹、颅神经瘫痪、抽搐及其它脑病表现等。脑脊液显示中度细胞数升高和蛋白升高。痪、抽搐及其它脑病表现等。脑脊液显示中度细胞数升高和蛋白升高。其它临床特征还包括高结合胆红素血症、低蛋白血症、低钠血症、其它临床特征还包括高结合胆红素血症、低蛋白血症、低钠血症、D二聚体升高、皮疹、淋巴结病和水肿等。其它持续消耗的证据，如输血效果二聚体升高、皮疹、淋巴结病和水肿等。其它持续消耗的证据，如输血效果差，可以帮助鉴别差，可以帮助鉴别HLH导致的血细胞减少与其它原因导致的血细胞减少。导致的血细胞减少与其它原因导致的血细胞减少。骨髓和外周血涂片：仔细分辨淋巴细胞和单核骨髓和外周血涂片：仔细分

14、辨淋巴细胞和单核巨噬细胞形态有助于鉴巨噬细胞形态有助于鉴别诊断别诊断10。研究发现。研究发现50的儿童的儿童HLH患者有成熟大颗粒淋巴细胞增殖，患者有成熟大颗粒淋巴细胞增殖，15.4HLH有幼单核细胞增殖。检测外周血单核细胞扩增的特异性表面标志，有幼单核细胞增殖。检测外周血单核细胞扩增的特异性表面标志，如如CD3+HLA-DR+，CD3-CD56+，CD4LOW （H2,24,44），也有助于），也有助于HLH的诊断和分型的诊断和分型1。可溶性可溶性CDl63(血红蛋白血红蛋白触珠蛋白复合物受体触珠蛋白复合物受体)：在：在HLH患者明显高于患者明显高于感染、自身免疫性疾病和癌症患者感染、自身免

15、疫性疾病和癌症患者12，对于诊断，对于诊断HLH和监测和监测HLH的活动度的活动度有价值。有价值。细胞因子水平：细胞因子水平：HLH的特征为高细胞因子血症。这种高细胞因子血的特征为高细胞因子血症。这种高细胞因子血症导致了症导致了HlL的基本病理生理改变。检测细胞因子的类型和程度将有助于鉴的基本病理生理改变。检测细胞因子的类型和程度将有助于鉴别别HLH和评估危险因素和评估危险因素13。由于由于HLH病情进展快、死亡率高，早期正确诊断、立即合理化疗对于挽病情进展快、死亡率高，早期正确诊断、立即合理化疗对于挽救病人生命至关重要，而严格遵循救病人生命至关重要，而严格遵循HLH-2004诊断标准可能会延

16、误治疗，丧诊断标准可能会延误治疗，丧失抢救时机。就我们的临床体会，以下几点对诊断可能有帮助：（失抢救时机。就我们的临床体会，以下几点对诊断可能有帮助：（1）提示）提示脓毒症可能性大的临床指征有明确局部感染性病灶如肺炎、皮肤脓肿等表脓毒症可能性大的临床指征有明确局部感染性病灶如肺炎、皮肤脓肿等表现；早期出现休克表现；中毒症状相对较重，容易出现心脏、肾脏、胃现；早期出现休克表现；中毒症状相对较重，容易出现心脏、肾脏、胃肠受累；合理抗生素治疗后病情可趋于稳定或好转；肠受累；合理抗生素治疗后病情可趋于稳定或好转；DIC往往是终末期往往是终末期表现，存在表现，存在DIC时几乎均有多器官功能受累；血脂升高相对较少而血糖升时几乎均有多器官功能受累；血脂升高相对较少而血糖升高常见；脾肿大不显著或脾质地相对较软；肝功能受损近似于黄疸型肝高常见；脾肿大不显著或脾质地相对较软；肝功能受损近似于黄疸型肝炎或肝功能衰竭。炎或肝功能衰竭。（2）提示）提示HLH可能性大的临床指征通常缺乏明确的局部感染病灶；可能性大的临床指征通常缺乏明确的局部感染病灶；几乎均有肝酶升高而黄疸相对较轻；中毒症状相对较轻，早期心肾、胃几