第7章细胞凋亡与疾病名师编辑PPT课件.ppt

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1、细胞凋亡apoptosisapoptosisapoptosisn概述概述l凋亡过程与调控凋亡过程与调控l发生机制发生机制l凋亡与疾病凋亡与疾病l凋亡在疾病防治中的意义凋亡在疾病防治中的意义apoptosisapoptosisn研究历史研究历史n定义定义n与死亡的区别与死亡的区别n功能功能概概 述述概概 述述 早在1972年Kerr等已发现从细胞形态、超微结构和生化变化等方面来分析，细胞有二种死亡形式,一种是早被熟知的细胞坏死（Necrosis），另一种是创新提出的程序性细胞死亡（Programmed cell death,PCD）学说。但该学说到九十年代初才进入研究高潮，进展极快，现在普遍称之

2、为细胞凋亡（Apoptosis）。apoptosisapoptosis概概 述述apoptosisapoptosisn定义定义概概 述述Apoptosis(apo-Apoptosis(apo-ptosis)ptosis)PCDPCD（programmed cell deathprogrammed cell death）由体内外因素触发细胞内由体内外因素触发细胞内预存的预存的死亡程序死亡程序而导致的细胞而导致的细胞死亡死亡过程过程apoptosisapoptosisn细胞坏死细胞坏死概概 述述特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶，细胞核内染色质沉

3、淀靠近核膜边，蛋白质合成酶，细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降，由于膜破裂，出现炎症反应下降，由于膜破裂，出现炎症反应一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏了一般过程：因补体反应或烈性病毒感染破坏了质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾质膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾等离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致等离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致细胞吸水膨胀，最终破膜而死。细胞吸水膨胀，最终破膜而死。n细胞凋亡与坏死的区别细胞凋亡与坏死的区别坏死 凋亡apoptosisapoptosis概概 述述1.性质2.诱导因素较弱刺激，非随机发生3.生化特点4.形态变化5.D

4、NA电泳6.炎症反应7.凋亡小体8.基因调控被动过程，无新蛋白合成，不耗能 主动过程，有新蛋白合成，耗能细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应有病理性，非特异性生理性或病理性，特异性无有无n细胞凋亡的生理意义细胞凋亡的生理意义 确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能 所以细胞凋亡是正常的生理过程，但是凋亡过多或过少都可引起疾病发生。因此，近年来对于细胞凋亡的研究，已成为医学界的关注热点。apoptosisa

5、poptosis概概 述述apoptosisapoptosisn概述概述n凋亡过程与调控凋亡过程与调控n发生机制发生机制n凋亡与疾病凋亡与疾病apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程凋亡时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化凋亡的调控凋亡的调控apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程可大致分成凋亡过程可大致分成4个阶段个阶段：凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡基因激活凋亡基因激活凋亡的执行凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程+受体受体cAMPCa2+

6、神经酰胺神经酰胺凋亡凋亡诱导诱导因素因素死死亡亡信信号号凋亡相关基因激活凋亡相关基因激活DNase激活激活Caspases激活激活巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞分解凋亡细胞信号转导信号转导基因激活基因激活执行凋亡执行凋亡凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程受体受体cAMPCa2+神经酰胺神经酰胺凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活信信号号转转导导细胞膜细胞核凋亡诱导因素凋亡诱导因素+Dnase激活激活Caspases激活激活死亡信号死亡信号apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程D

7、Nase激活激活Caspases激活激活凋亡细胞的凋亡细胞的清除清除凋亡执行凋亡执行apoptosisapoptosisn生化改变生化改变凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡时细胞的主要变化凋亡时细胞的主要变化n形态学改变形态学改变apoptosisapoptosis凋亡时细胞的形态学改变凋亡时细胞的形态学改变凋亡过程与调控凋亡过程与调控空泡化固缩出芽边集凋亡小体 形态学特征：生化特征：生化特征：胞浆内Ca2+浓度升高。细胞内活性氧增多。质膜通透性变大。DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在核小体之间切断形成185bp为基数的有序片段。型 谷 氨 酰 胺 转 移 酶 和 需 钙 蛋 白 酶（Ca

8、lpain）活性升高。apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控 DNA的片段化断裂 蛋白质的降解 典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（呈现梯状条带）细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变n特点：cysteine-containing aspartate-specific protease（含半胱氨酸的天门冬氨酸特异水解酶）apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控和凋亡有关的两个酶作用：切割染色质DNADNase特点：Ca2+/Mg2+增强活性，Zn2+

9、抑制其活性Caspases作用：灭活凋亡抑制物水解蛋白质结构，形成凋亡小体水解凋亡相关活性蛋白apoptosisapoptosis细胞凋亡的调控细胞凋亡的调控凋亡的调控凋亡的调控凋亡相关因素凋亡相关因素凋亡信号的转导凋亡信号的转导凋亡相关基因凋亡相关基因apoptosisapoptosis细胞因子：细胞因子：IL-2，神经生长因子，神经生长因子某些激素某些激素某些二价金属阳离子、药物某些二价金属阳离子、药物凋亡的调控凋亡的调控凋亡相关因素凋亡相关因素诱导性因素：诱导性因素：激素和生长因子失衡激素和生长因子失衡理化因素：高温、强酸、强碱、抗癌药物理化因素：高温、强酸、强碱、抗癌药物免疫性因素免疫

10、性因素微生物学因素：细菌、病毒微生物学因素：细菌、病毒抑制性因素抑制性因素：凋亡程序的执行者凋亡程序的执行者apoptosisapoptosis凋亡信号的转导凋亡信号的转导凋亡的调控凋亡的调控u 特点：特点：多样性：不同种类细胞有不同的信号转导系统多样性：不同种类细胞有不同的信号转导系统偶联性：死亡信号转导系统与细胞增殖、分化过程偶联性：死亡信号转导系统与细胞增殖、分化过程 中的信号转导系统在一些环节上交叉、偶联中的信号转导系统在一些环节上交叉、偶联同一性：不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系同一性：不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系 统引起细胞凋亡统引起细胞凋亡多途性：同一凋亡诱导因素可经

11、过多条信号途径触多途性：同一凋亡诱导因素可经过多条信号途径触 发细胞凋亡发细胞凋亡凋亡信号的转导凋亡信号的转导与凋亡有关的信号转导系统：与凋亡有关的信号转导系统：1.1.胞内胞内CaCa2+2+信号系统信号系统 CaCa2+2+在细胞凋亡中充当了传递凋亡信号的角色；在细胞凋亡中充当了传递凋亡信号的角色；胞内胞内CaCa2+2+浓度上升可激活浓度上升可激活CaCa2+2+依赖的谷氨酰胺酶，活化依赖的谷氨酰胺酶，活化核转录因子等触发细胞凋亡。核转录因子等触发细胞凋亡。2.cAMP/PKA2.cAMP/PKA信号系统信号系统3.Fas3.Fas蛋白蛋白/Fas/Fas配体信号系统配体信号系统FasF

12、as配体或抗配体或抗FasFas抗体与抗体与FasFas蛋白结合蛋白结合神经鞘磷脂神经鞘磷脂酶活性酶活性神经酰胺途径神经酰胺途径诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡激活激活ICEICE样样的的caspasecaspase降解降解H H1 1组蛋白组蛋白暴露暴露DNaseDNase的酶切位点的酶切位点通过通过CaCa2+2+信号系统信号系统传递死亡信号传递死亡信号3.Fas3.Fas蛋白蛋白/Fas/Fas配体信号系统配体信号系统4.4.神经酰胺信号系统神经酰胺信号系统 电离辐射、电离辐射、TNF-TNF-、FasFas抗原、糖皮质激素抗原、糖皮质激素5.5.二酰甘油二酰甘油/PKC/PKC信号系统信号系统

13、6.6.酪氨酸蛋白激酶信号系统酪氨酸蛋白激酶信号系统 负调控作用负调控作用apoptosisapoptosisn凋亡的调控凋亡的调控n凋亡相关因素凋亡相关因素n凋亡信号的转导凋亡信号的转导n凋亡相关基因凋亡相关基因凋亡的调控凋亡的调控凋亡的调控凋亡的调控apoptosisapoptosis凋亡的调控凋亡的调控凋亡的调控凋亡的调控凋亡相关基因凋亡相关基因抑制凋亡基因：抑制凋亡基因：Bcl-2，EIB，IAP促进凋亡基因：促进凋亡基因：wtP53，Bax，ICE双向调控基因：双向调控基因：c-myc，Bcl-x一、BcL-2族分子 BcL-2:bcL-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,其

14、表达的蛋白质BcL-2蛋白最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2（B cell lymphoma/Leukemia-2,BcL-2)而得名，与线虫ced9基因表达的Ced-9分子在结构上有同源性，具有抗凋亡作用。BcL-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引发的细胞凋亡。如-射线、糖皮质激素、热休克、多种化疗药物。抑制凋亡基因抑制凋亡基因BcL-2的同源基因和蛋白的同源基因和蛋白 其中一类呈抗凋亡作用，有BcL-2,BcL-w，BcL-XL、BFL-1、Brag-1、MCL-1，AI。另一类呈现促凋亡作用的，有Bax，Bak,Bok，BcL-Xs，Bad,Bid,Bik，Hrk，Bim等。BcL-

15、2基因家族成员自身或彼此之间有形成二聚体或多聚体的能力，BcL-2家族的蛋白与蛋白相互作用调节着细胞的存活与凋亡。BcL-2抗凋亡机制：抗凋亡机制：直接抗氧化直接抗氧化抑制线粒体释放促凋亡蛋白质抑制线粒体释放促凋亡蛋白质抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用抑制凋亡调节蛋白的细胞毒作用抑制凋亡蛋白酶的激活抑制凋亡蛋白酶的激活维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态P53P53基因基因pwtP53wtP53修复受损的修复受损的DNADNA，如修复失败则诱导细胞凋亡，如修复失败则诱导细胞凋亡p突变的突变的P53P53失活的失活的P53P53丧失监视丧失监视DNADNA损伤的功能损伤的功能射线，毒素射线，毒素P53蛋白蛋

16、白+细胞凋亡细胞凋亡促进凋亡基因促进凋亡基因apoptosisapoptosis双向调控基因双向调控基因凋亡的调控凋亡的调控 C-myc C-myc是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。是一种癌基因，是调控细胞周期的主要基因。编码的蛋白是编码的蛋白是DNADNA结合蛋白，调控基因转录，在结合蛋白，调控基因转录，在GFGF充充足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基足时主要激活介导细胞增殖的基因；反之激活凋亡基因。因。C-mycC-mycBcl-x是是19331933年发现的一类与年发现的一类与Bcl-2Bcl-2相关基因。相关基因。Bcl-xlBcl-xl抑制细胞凋亡。抑制细胞凋亡。Bcl-xsBcl-xs促进细胞凋亡。促进细胞凋亡。apoptosisapoptosisn概述概述n凋亡过程与调控凋亡过程与调控n发生机制发生机制n凋亡与疾病凋亡与疾病氧化损伤氧化损伤1.氧化应激（氧化应激（oxidative stress）的概念）的概念-指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降，活性氧的清除不足，导致活性氧在体内积聚并引起氧化损